[發(fā)明專利]一種含鋁佐劑疫苗的凍干制劑及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910970876.1
• 申請日: 2019-10-14
• 公開（公告）號: CN111658617A
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫遜;張志榮;龔濤;白淑婷;侯盈盈
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/26;A61K47/36;A61K39/39
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本發(fā)明公開了一種含鋁佐劑的疫苗的凍干制劑及其制備的方法和用途。該鋁鹽疫苗凍干制劑含有：陰離子聚合物或其衍生物和鋁鹽復(fù)合形成的納米顆?；蛭⒚最w粒、疫苗抗原、佐劑和凍干保護(hù)劑，本發(fā)明提供的凍干方法避免了疫苗中氫氧化鋁的大量聚集、減少了抗原活性的破壞。本發(fā)明可以提高疫苗在凍干過程和儲存過程中的穩(wěn)定性，可以使疫苗擺脫冷鏈運(yùn)輸，降低成本、節(jié)約能源，尤其解決了偏遠(yuǎn)地區(qū)低溫冷鏈難以保障的技術(shù)問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于疫苗生產(chǎn)工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含鋁佐劑疫苗的凍干制劑、其制備方法以及其用途。

背景技術(shù)

疫苗的應(yīng)用極大地降低了常見流行性傳染病的發(fā)病率和死亡率，使得很多流行性傳染病得到了有效的控制。近些年來，隨著對免疫系統(tǒng)相關(guān)機(jī)制更深入地了解，疫苗的發(fā)展取得了長足的進(jìn)步，其不僅在傳統(tǒng)防治領(lǐng)域表現(xiàn)愈發(fā)出色，而且在HIV、癌癥等病癥上也開始嶄露頭角。如今疫苗已經(jīng)成為人類醫(yī)療衛(wèi)生中不可或缺的藥物。

由于疫苗的應(yīng)用越來越廣泛，其生產(chǎn)、運(yùn)輸貯存過程存在的穩(wěn)定性問題也越受關(guān)注。凍干技術(shù)為疫苗穩(wěn)定性提供了更有利的條件。干燥后蛋白藥物呈疏松餅狀，水分含量低、物理化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定，可以延長保存期限，減輕重量降低運(yùn)輸成本等。但是凍干是復(fù)雜的相變過程，凍干制品在整個過程存在著各種應(yīng)力，包括低溫應(yīng)力、凍結(jié)應(yīng)力、干燥應(yīng)力等，它們常常是導(dǎo)致制品中蛋白質(zhì)變性的因素。目前使用的凍干工序大都較為復(fù)雜，因為凍干技術(shù)中的各項參數(shù)設(shè)置及變化，都會對凍干制品的質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響，在凍干過程中，不恰當(dāng)?shù)臏囟群蜁r間對疫苗質(zhì)量會產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致疫苗失去活性。加入多種凍干保護(hù)劑以及賦形劑可以防止蛋白藥物變性，但是凍干保護(hù)劑復(fù)雜的成分會容易引起不良反應(yīng)，復(fù)雜的凍干工序也使凍干制劑成本變高。因此雖然已經(jīng)有一些凍干疫苗制劑上市，但是生產(chǎn)高效、安全、低成本的疫苗凍干制品仍然是一個亟待解決的問題。

鋁佐劑從20世紀(jì)初被提出到現(xiàn)在長達(dá)八十幾年的使用史充分證明了它的安全性和有效性，現(xiàn)在市售的大部分疫苗如乙肝疫苗、HPV疫苗、破傷風(fēng)疫苗等都含有鋁佐劑。鋁佐劑通過與抗原的混合將抗原吸附，在體內(nèi)形成抗原儲庫從而延長抗原在體內(nèi)的停留時間；并在局部刺激相關(guān)細(xì)胞釋放炎癥因子，促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞進(jìn)行抗原提呈、誘導(dǎo)產(chǎn)生多種免疫細(xì)胞、誘導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答，比游離的抗原產(chǎn)生更有效的免疫應(yīng)答(“Munks,M.W.Towardsan understanding of the adjuvant action of aluminium”,Marrack et al,Naturereviews.Immunology, 2009年9卷4期,第287-93頁,2009年4月)。現(xiàn)在大部分疫苗都使用了鋁佐劑。但目前所有上市的含鋁佐劑的疫苗，均不能進(jìn)行冷凍或凍干處理(《疫苗(第6版)》，Stanley Hem et al，人民衛(wèi)生出版社，上冊第一篇第五章，第85頁，2017年)，冷凍后會形成搖不散的凝結(jié)物，破壞疫苗的結(jié)構(gòu)和免疫原性。因此產(chǎn)品必須在2-8℃下保存，為疫苗的儲存和運(yùn)輸帶來不便。

我國幅員遼闊，南北氣候差異大，這對冷鏈長距離運(yùn)輸帶來不少挑戰(zhàn)，另外冷鏈運(yùn)輸過程中冷藏車的車況、外界環(huán)境氣溫、路況、航班安排等因素的影響都會使得運(yùn)輸環(huán)節(jié)出現(xiàn)冷鏈“斷鏈”等問題，這直接影響到疫苗的穩(wěn)定性和有效性。而且這種高成本高風(fēng)險的運(yùn)輸方式還嚴(yán)重的限制了農(nóng)村等偏遠(yuǎn)地區(qū)對疫苗的使用。

因此，如何提供一種可以凍干的含鋁佐劑的疫苗制劑，避免冷鏈運(yùn)輸，提高疫苗的穩(wěn)定性和安全性，降低成本和風(fēng)險是臨床亟需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種含鋁佐劑疫苗的凍干制劑、其制備方法以及其用途，該凍干制劑與未凍干的制劑相比，具有相同的免疫原性，且具有更高的熱穩(wěn)定性，可以降低生產(chǎn)成本，解決疫苗的冷鏈運(yùn)輸問題。

本發(fā)明的目的之一在于提供了一種含鋁佐劑的疫苗凍干制劑，鋁佐劑優(yōu)選為鋁鹽佐劑，進(jìn)一步優(yōu)選為氫氧化鋁佐劑。