[發明專利]一種基于陰離子聚合物及其衍生物制備的疫苗載體

有效

• 申請號: 201910970839.0
• 申請日: 2019-10-14
• 公開（公告）號: CN111658780B
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發明（設計）人: 孫遜;張志榮;龔濤;侯盈盈;白淑婷
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K47/02
• 分類號: A61K47/02;A61K47/34;A61K47/36;A61K39/39
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本發明提供一種基于陰離子聚合物及其衍生物制備的疫苗載體，并提供其制備方法。納米粒通過一系列陰離子聚合物及其衍生物與鋁鹽復合形成氫氧化鋁，在制備的過程中加入不同的抗原成分可將抗原包載。制備的疫苗可以高效地被抗原呈遞細胞攝取，傳遞到淋巴結并誘導抗原特異性的免疫反應，具有廣闊的疫苗應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種基于陰離子聚合物及其衍生物材料的疫苗載體及其制備方法。

背景技術

疫苗接種是現代醫學的偉大勝利之一，也是大多數疾病預防和根除的有效手段，用于控制多種感染性疾病甚至根除了天花。一般疫苗主要是減毒或滅活疫苗，免疫原性高但安全性低。而現在的研究主要集中于亞單位疫苗，因為其更純凈安全。但是相比減毒疫苗，安全性的提高伴隨著免疫原性的降低。因此，佐劑成為疫苗中至關重要的組分，用以提升亞單位疫苗持久有效的免疫效應。使用疫苗遞送載體，能夠誘導有效的免疫響應和提供改善的穩定性,安全性和成本和有效性。在過去十年中，納米級(1000 nm)材料，如病毒樣顆粒、脂質體、ISCOMS、聚合物和不可降解的納米球，納米粒等，作為疫苗抗原的遞送載體而受到人們的關注，這種載體既可以穩定疫苗抗原，避免抗原的降解，其本身也有一定的佐劑效果，可以提高幫助抗原實現其免疫反應。

疫苗遞送載體的大小會影響其分布并最終影響抗原應答。當由肌肉注射或皮下注射途徑，大小為20–100 nm的粒子可穿過細胞外基質，直接進入淋巴管。而更大粒徑的粒子一般被皮下的DC細胞攝取再遷移到淋巴結。后者的速度和遞送抗原量遠遠低于前者。通過設計納米粒的性質，可以使納米粒直接靶向到淋巴結，被大量的免疫細胞（如DC細胞）所捕獲，從而產生有效的免疫應答。

鋁佐劑自從1926 年被成功地使用，可安全地給藥，產生強大的免疫，因而用于多種人用疫苗。然而它不能刺激細胞內免疫反應，不能誘導Th1型免疫反應，且存在潛在的局部不良反應和超敏反應的危險，質量難控制且對佐劑的效果很難做出準確的評價。雖然鋁佐劑無法有效誘導 Th1 型應答的特點限制了其應用范圍，但其用于人體的安全有效性是被時間驗證了的，因此我們認為構建氫氧化鋁為核心的疫苗載體將會非常有潛力。

隨著納米技術的不斷發展和進步，我們也將目光也投向了鋁佐劑，將鋁佐劑制備成納米顆粒后，其粒徑更小，比表面積急劇增大，具有表面反應，活性高、活性中心多、吸附能力強等特性，在相同鋁含量的情況下，可吸附更多的抗原。

因此存在將氫氧化鋁通過加入一定材料限制其聚集生長，從而制備成納米級別顆粒用于疫苗遞送的需要。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種基于陰離子聚合物及其衍生物制備的疫苗載體。本發明通過一系列陰離子聚合物及其衍生物與鋁鹽復合形成氫氧化鋁納米粒，在制備的過程中加入不同的抗原成分可將抗原包載。制備的疫苗可以高效地被抗原呈遞細胞攝取，傳遞到淋巴結并誘導抗原特異性的免疫反應。

氫氧化鋁是一種兩性化合物，其在 pH6~10 之間生成不溶于水的白色沉淀。現有技術中，通常使用高溫煅燒、水熱反應、反相微乳法等方法制備納米級氫氧化鋁，其反應條件劇烈，而且過程復雜繁瑣，制得納米級別的氫氧化鋁易團聚，分散性能差，穩定性差，不適合于臨床使用。本發明利用硫酸鋁能在堿性條件生成氫氧化鋁的特點，同時利用氫氧化鋁帶正電荷和陰離子聚合物材料帶負電的特性，加入陰離子聚合物材料，使其與氫氧化鋁之間通過靜電作用，有效地限制氫氧化鋁沉淀的聚集生長，從而制備穩定性好、易于分散的納米級的氫氧化鋁。在此制備過程中，陰離子聚合物材料是納米氫氧化鋁生成的關鍵。

本發明的目的之一是提供一種基于陰離子聚合物及其衍生物制備的疫苗載體，所述鋁鹽為硫酸鋁，其中基于重量份計，陰離子聚合物材料：硫酸鋁為0.06 ~4.8: 0.16-6.6。

術語“陰離子聚合物”,按本領域廣義的理解,指每個分子包含多個陰離子基團的聚合材料或聚合物。它包括含有多個陰離子基團如羧基、硫酸根、亞硫酸根、磷酸根、亞磷酸根及其組合的天然或者內源性，半合成衍生，或者全合成的聚合物。