[發(fā)明專利]一種連續(xù)化磷酸奧司他韋的合成

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910970062.8
• 申請(qǐng)日: 2019-10-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110698358B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳曉;高明軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州奧普拓新材料有限公司
• 主分類號(hào): C07C231/00
• 分類號(hào): C07C231/00;C07C231/12;C07C233/52
• 代理公司: 北京精金石知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 張黎

本發(fā)明公開(kāi)了一種磷酸奧司他韋化合物的制備方法，是一種連續(xù)化、自動(dòng)化生產(chǎn)化合物的方法，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。該制備方法包括配制溶液、反應(yīng)、混合、離心、攪拌、加熱、脫色、降溫、離心烘干等工藝。反應(yīng)物使用計(jì)量隔膜泵輸送，通過(guò)調(diào)節(jié)輸送速率來(lái)調(diào)整產(chǎn)物的產(chǎn)量，最后通過(guò)離心烘干得到目標(biāo)產(chǎn)物。該制備方法大大縮短了生產(chǎn)周期，減少了人工的使用，提高了生產(chǎn)過(guò)程中的安全性，減少了物料的使用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種連續(xù)化磷酸奧司他韋化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

流行性感冒是由RNA(Ribonucleic Acid，核糖核酸)病毒引起的急性呼吸道感染癥。它的傳播方式有很多種，比如空氣傳播，人與人的接觸傳播或者接觸被污染的物體進(jìn)行傳播等，在危重患者中具有極高的死亡率。而且流行性感冒病毒的變異率極高和具有很強(qiáng)的傳染性，基因易重配和突變，一旦流感爆發(fā)，將會(huì)造成巨大的人員死亡和財(cái)產(chǎn)損失。據(jù)了解美國(guó)每年會(huì)有10％-20％的人受到影響，每年至少超過(guò)萬(wàn)人因此喪命，造成高達(dá)億美元的經(jīng)濟(jì)損失。

流行性感冒病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖之后以出芽的方式向細(xì)胞外擴(kuò)散，神經(jīng)氨酸酶通過(guò)催化唾液酸水解來(lái)解除宿主細(xì)胞與成熟病毒顆粒之間的聯(lián)系，使其他健康的宿主細(xì)胞受到侵襲。因此可以通過(guò)抑制神經(jīng)氨酸酶的活性來(lái)阻止病毒顆粒的形成，阻止病毒的擴(kuò)散。目前被認(rèn)為最有效，最安全的和特異性最高的抗流感藥物的神經(jīng)氨酸抑制劑是磷酸奧司他韋。合成磷酸奧司他韋的方法有很多，可以通過(guò)化學(xué)反應(yīng)直接合成或者通過(guò)先合成磷酸奧司他韋中間體然后再合成磷酸奧司他韋。

CN109438276A專利公開(kāi)了一種磷酸奧司他韋的合成方法。該方法的具體步驟是將化合物2通過(guò)無(wú)疊氮反應(yīng)在40-60℃下的三氟乙酸中脫叔丁基得到化合物3，將化合物3在溫度60-78℃的醇中脫雙烯丙基后與磷酸成鹽，其中以二乙醇胺或甲酸胺為氫供體，10％鈀炭作催化劑，得到磷酸奧司他韋粗品，然后將其用乙醇水溶液精制，最后得到A晶型的磷酸奧司他韋。該方法使用原料種類很多，具體操作步驟較繁瑣，制備周期較長(zhǎng)。

CN108484467A專利公開(kāi)了一種磷酸奧司他韋的制備方法。將溶劑中的中間體(Ⅳ)與醋酸鈀、三苯基膦、N,N-二甲基巴比妥酸反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20-25℃脫去烯丙基得到式(Ⅲ)所示的中間體，然后進(jìn)行酸處理，反應(yīng)溫度為35-50℃。脫去叔丁基得到奧司他韋游離堿，最后在溶劑中與磷酸反應(yīng)，并結(jié)晶純化，反應(yīng)溫度為45-50℃。該方法采用氮?dú)獗Ｗo(hù)，消耗量巨大，實(shí)驗(yàn)安全性條件苛刻，收率較低，且不適應(yīng)于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

CN101801914B專利公開(kāi)了一種從莽草酸生成磷酸奧司他韋的方法。該步驟是先將莽草酸用R²OH酯化以形成式III化合物，反應(yīng)溫度是70-100℃，再與甲磺酰氯反應(yīng)而制成三甲磺酸酯，反應(yīng)溫度是0-5℃，然后通過(guò)疊氮化劑區(qū)域選擇性S_N2-取代三甲磺酸酯IV的3-甲磺酸酯基團(tuán)形成疊氮化物，再用三烷基亞磷酸酯還原上述疊氮化物形成氮雜環(huán)丙烷，溫度控制在0-25℃，再打開(kāi)氮雜環(huán)丙烷以形成化合物磷酰胺，然后轉(zhuǎn)化成式IX化合物，還原式IX的疊氮化物以形成式最終目標(biāo)產(chǎn)物。該方法制備周期較長(zhǎng)，制備步驟繁瑣，在室驗(yàn)過(guò)程中使用強(qiáng)酸強(qiáng)堿等溶液，實(shí)驗(yàn)安全要求高，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

為了提高磷酸奧司他韋的合成產(chǎn)量，研究人員進(jìn)行了大量研究，但是，目前國(guó)內(nèi)外的制備方法仍然存在產(chǎn)量少，成本高，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，制備過(guò)程中使用有毒易爆品，產(chǎn)品重金屬不達(dá)標(biāo)等問(wèn)題，無(wú)法滿足人們對(duì)奧司他韋的產(chǎn)量的需求，因此，現(xiàn)在亟需提供一種生產(chǎn)成本低，高產(chǎn)量和收率的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種連續(xù)化磷酸奧司他韋的合成方法，可以有效的提高生產(chǎn)磷酸奧司他韋的產(chǎn)量，大大減少制備周期，滿足高質(zhì)量磷酸奧司他韋的需求，同時(shí)該制備方法的成本低，工藝簡(jiǎn)單，適合大批量工業(yè)化生產(chǎn)。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種連續(xù)化磷酸奧司他韋的合成方法，包括以下步驟：