[發明專利]一種采用連續流反應裝置制備2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法

在審

• 申請號: 201910969782.2
• 申請日: 2019-10-12
• 公開（公告）號: CN110835292A
• 公開（公告）日: 2020-02-25
• 發明（設計）人: 張旭;黃小根;劉波靜;劉艷玲
• 申請（專利權）人: 北京海美桐醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C45/00
• 分類號: C07C45/00;C07C47/55
• 代理公司: 北京知呱呱知識產權代理有限公司 11577
• 代理人: 朱芳

本發明實施例公開了一種采用連續流反應裝置制備2?氟?6?三氟甲基苯甲醛的方法，屬于醫藥化工合成技術領域。該方法包括：將預冷后的溶液A和溶液B在連續流反應裝置中發生反應，得到的反應液D連續接收至溶液C中，淬滅反應，常規后處理，得到的粗產品經減壓蒸餾得到2?氟?6?三氟甲基苯甲醛。本發明采用連續流反應裝置合成2?氟?6?三氟甲基苯甲醛，反應溫度為?20～0℃，反應時間為20～180秒，收率達到84％以上，該方法避免了超低溫，具有反應條件溫和，反應時間短，副產物少，收率高，成本低的優點，同時該方法操作相對簡單，具有潛在的工業應用價值。

技術領域

本發明實施例涉及醫藥化工合成技術領域，具體涉及一種采用連續流反應裝置制備2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法。

背景技術

子宮肌瘤和子宮內膜異位癥都屬于卵巢性激素介導疾病。子宮肌瘤是非癌性、激素反應性子宮肌肉組織腫瘤，可引起嚴重的月經出血、痛經、乃至懷孕困難等嚴重問題。目前該病沒有針對性的藥物，治療方法是口服避孕藥、孕激素、選擇性孕酮受體調節劑等。

子宮內膜異位癥是指內膜細胞種植在不正常的位置而形成的一種女性常見婦科疾病，其癥狀表現為痛經、不孕、性交痛等，嚴重影響婦女的身心健康、工作及生育。目前尚無任何藥物能夠治愈子宮內膜異位癥。在臨床上該病主要通過口服避孕藥、非甾體類抗炎藥、阿片類藥物等進行治療。

Elagolix是一種新型的非肽類促性腺激素釋放激素受體(GnRH受體)拮抗劑，主要治療一些由性激素介導的疾病，如上述的子宮肌瘤和子宮內膜異位癥。其中，2-氟-6-三氟甲基苯甲醛是合成Elagolix的重要中間體。

目前，主要采用3-氟三氟甲苯與有機鋰試劑進行氫鋰交換反應合成2-氟-6-三氟甲基苯甲醛。中國專利申請CN 107935863A公開了2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的合成方法，將3-氟三氟甲苯、四甲基乙二胺、二異丙醇胺溶于無水有機溶劑中，在-20～-80℃條件下加入有機鋰試劑，在此溫度下反應1-8h后，加入DMF，在此溫度下繼續反應0.5～8h，然后慢慢升到室溫，之后淬滅反應，分離提純得到2-氟-6-三氟甲基苯甲醛。該反應必須在低溫條件下進行，優選在-78℃～-60℃低溫條件下進行。通常情況下鄰位氟原子的存在，在較高溫度下進行反應，反應底物在有機鋰試劑的作用下會發生β-消除反應，進而生成苯炔中間態產物，繼而生成副產物。

由于現有合成方法操作繁瑣、反應條件苛刻(必須超低溫)，因此有必要對2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的制備方法進行改進。

發明內容

為此，本發明實施例提供一種采用連續流反應裝置制備2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法，以解決現有合成方法存在的操作繁瑣、反應條件苛刻的問題。

為了實現上述目的，本發明實施例提供如下技術方案：

一種采用連續流反應裝置制備2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法，所述方法包括以下步驟：

1)將3-氟三氟甲苯和四甲基乙二胺溶于四氫呋喃得到溶液A，正丁基鋰正己烷溶液溶于四氫呋喃得到溶液B，DMF溶于四氫呋喃得到溶液C，溶液A、溶液B和溶液C分別進行預冷；

2)將溶液A和溶液B同時且連續泵入連續流反應裝置進行反應，反應溫度為-20～0℃，反應時間為20～180秒，得到反應液D；

3)將反應液D連續接收至溶液C中，淬滅反應，常規后處理，得到的粗產品經減壓蒸餾得到2-氟-6-三氟甲基苯甲醛。

進一步地，3-氟三氟甲苯：四甲基乙二胺：正丁基鋰：DMF的摩爾比為1：1.4：1.2～1.6：1～10。

進一步地，溶液A中，3-氟三氟甲苯和四氫呋喃的重量比為1：1～15。

進一步地，正丁基鋰的濃度為0.5～2.0M。