[發(fā)明專利]一種匹可硫酸鈉與枸櫞酸、氧化鎂的藥物組合物及制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910957029.1
• 申請日: 2019-10-09
• 公開（公告）號: CN110638786A
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發(fā)明（設計）人: 鄒永華;吳凡;戴娟;黎瑤;錢雯;馬偉妮
• 申請（專利權）人: 杭州百誠醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/32;A61K33/08;A61P1/10;A61K31/4402;A61K31/194
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本發(fā)明提供一種具有少量包衣、能夠防止匹可硫酸鈉在酸中降解、減少不良反應的匹可硫酸鈉小丸與枸櫞酸、氧化鎂的藥物產品的制備方法，包含通過該方法獲得的細粒的藥物組合物以及中間體。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體為一種匹可硫酸鈉與枸櫞酸、氧化鎂的藥物組合物的制備方法。

背景技術

復方匹可硫酸鈉顆粒是由匹可硫酸鈉、氧化鎂和枸櫞酸組成的復方制劑。其中匹可硫酸鈉可被結腸細菌水解為一種活性代謝產物，直接作用于結腸黏膜，刺激結腸蠕動。氧化鎂和枸櫞酸在溶液中可發(fā)生相互反應，產生枸櫞酸鎂，可使水被保留在腸道內，主要適應癥用于成人結腸鏡檢查前的結腸清潔。產品最大特點具有服用的結腸清潔劑藥液體積小，對所有部位的結腸清潔效果均較好，不良反應少等特點，避免了目前臨床使用的腸道清潔制劑，因患者服用藥量過大，可引起惡心、嘔吐、電解質紊亂、脫水等不適，且飲用量大、口感差、患者不易接受等。具有良好的臨床應用前景。

由凌輝制藥研發(fā)的復方匹可硫酸鈉顆粒(商品名：PREPOPIK^TM，專利名稱：《制備包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹克硫酸鈉的藥物產品的方法，包含通過該方法獲得的細粒的藥物組合物以及中間體》，專利號：CN101820859)2018年10月23日該產品在中國上市，規(guī)格：每袋含匹可硫酸鈉10mg、氧化鎂3.5g和無水枸櫞酸12.0g。加冷水配成溶液后口服，適用于清潔結腸，作為成人結腸鏡檢查的準備。作為前藥的匹可硫酸鈉通過結腸細菌轉化為其活性代謝物：雙(對羥基苯基)-吡啶基-2-甲烷(BHPM)。2包PREPOPIK間隔6小時給藥，匹可硫酸鈉在約7小時(Tmax)達到平均Cmax為3.2ng/mL。在第一包給藥后，匹可硫酸鈉血藥濃度在2h時為2.3ng/mL。匹可硫酸鈉的終末半衰期為7.4小時。尿中的排泄物顯示匹可硫酸鈉在胃腸道幾乎無吸收，全身作用甚微，藥效與活性成分的血漿濃度無關。氧化鎂和檸檬酸在水中反應生成檸檬酸鎂。鎂濃度在初始包施用后10小時(T max)達到約1.9mEq/L的最大值(Cmax)。

但匹可硫酸鈉對酸極不穩(wěn)定，37℃下在pH1.2人工模擬胃液中24小時降解約29％，其中主要降解物為二酚類物質(歐洲藥典中的雜質B)，二酚類物質雖然為活性成分，但對結腸以上的胃腸道粘膜均有刺激作用，匹可硫酸鈉的起效時間在服用后的6～12小時，活性成分的過早釋放會產生惡心、嘔吐、腹鳴、腹脹、腹痛等不良反應。故需要對該復方制劑進行改進。

發(fā)明內容

為解決上述問題，本發(fā)明提供一種制備匹可硫酸鈉與枸櫞酸、氧化鎂的藥物組合物，使匹可硫酸鈉能夠在結腸中定位釋放，避免匹可硫酸鈉在胃中過早釋放引起的不良反應。

本發(fā)明旨在提供一種制備匹可硫酸鈉與枸櫞酸、氧化鎂的藥物組合物，其特征在于：匹可硫酸鈉小丸外部有一層能夠防止匹可硫酸鈉在酸中降解、減少不良反應的包衣膜。包衣膜為一層或多層，最內層為腸溶包衣，外層為/或緩釋包衣。腸溶衣材料可在pH5.5～8.0范圍內溶解，如上市的L30D-55、L100-55在pH大于5.5時可溶解，L100在pH大于6時可溶解，S100、FS30D在pH大于7時可溶解。

進一步的，腸溶包衣的由成膜材料、抗粘劑、增塑劑、著色劑組成。

進一步的，腸溶包衣的成膜材料可以是甲基丙烯酸：丙烯酸乙酯(1:1)共聚物，如上市品L100-55、L30D-55，甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物，如上市品L100，甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物，如上市品S100，甲基丙烯酸：丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸甲酯(1:1：1)共聚物，如上市品FS30D中的一種或多種。

進一步的，腸溶包衣的抗粘劑可以是滑石粉、聚山梨酯80、微粉硅膠中一種或多種。優(yōu)選滑石粉或聚山梨酯80。

進一步的，腸溶包衣的增塑劑可以是丙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、聚乙二醇、三乙酰甘油酯、三醋酸甘油酯、蓖麻油中一種或多種。優(yōu)選檸檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯。