[發明專利]蛋白降解靶向嵌合體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910948605.6
• 申請日: 2019-10-08
• 公開（公告）號: CN110642849B
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: 龍菁;陳翔;彭聰;周哲;王媛;李乾斌;胡高云;唱祺
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅醫院
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61P35/04;A61P35/00;A61K31/454
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 侯武嬌

本發明涉及一種蛋白降解靶向嵌合體及制備方法和應用，該蛋白降解靶向嵌合體結構如下所示：L為至少含有N和O其中一種雜原子的連接基團，將能與靶標CD147蛋白質特異性結合土荊皮乙酸部分和能與E3泛素連接酶結合的沙利度胺部分連接，通過同時作用于靶標蛋白和E3泛素連接酶，將活化的泛素轉移至靶標蛋白上，實現了對其選擇性泛素化，最終泛素化的靶標蛋白被蛋白酶體識別并降解。本發明的化合物制備方法簡單，易于實現，能顯著降低CD147蛋白的水平，在用于制備治療或預防癌癥的藥物中，尤其在用于制備以CD147為靶點的抗腫瘤藥物中有很高的應用價值。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，特別涉及一種蛋白降解靶向嵌合體及其制備方法和應用。

背景技術

CD147蛋白是一個相對分子量50-60kDa的單次跨膜糖蛋白，是免疫球蛋白超家族的成員之一；其高表達于各種腫瘤細胞上，參與腫瘤細胞的增殖，侵襲，轉移，代謝，分化，抵抗凋亡等重要生物學功能，是有效的藥物靶標。

泛素-蛋白酶體系統是細胞內蛋白質降解的主要途徑，參與細胞內80％以上蛋白質的降解。泛素-蛋白酶體系統是一個多步驟反應過程，有多種不同蛋白質參與。首先泛素(多肽)被泛素激活酶E1活化，傳遞給泛素結合酶E2，進一步在泛素連接酶E3的作用下，泛素分子被轉移到靶標蛋白上，最終泛素化的靶標蛋白被蛋白酶體識別并降解為長度一定的肽段。通過這樣一個需要消耗能量的過程，細胞以高度特異方式對不需要的蛋白進行降解。

蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)技術就是利用泛素-蛋白酶體系統特異性對不需要的蛋白進行降解，從而達到治療各種疾病的作用。蛋白降解靶向嵌合體主要包括三部分：配體1部分與靶標蛋白質結合，配體2部分與E3泛素連接酶結合，兩部分中間由linker連接。嵌合體通過同時作用于靶標蛋白和E3泛素連接酶，將活化的泛素轉移至靶標蛋白上，實現了對其選擇性泛素化，最終泛素化的靶標蛋白被蛋白酶體識別并降解。

利用蛋白降解靶向嵌合體可以治療疾病的方式與傳統小分子化合物完全不同，不需直接抑制目標蛋白的功能活性，藥物不需要與目標蛋白長時間和高強度的結合，蛋白降解靶向嵌合體通過識別并泛素化靶標蛋白，隨后通過蛋白酶體降解，從而能夠選擇性的降低患者細胞中靶標蛋白的水平，以治療一些疾病，降解靶標致病蛋白比用藥物來抑制蛋白具有更強的效果。

目前，還沒有以CD147蛋白為靶標蛋白小分子蛋白降解靶向嵌合體問世。

發明內容

基于此，有必要提供一種能夠靶向降解CD147蛋白的蛋白降解靶向嵌合體及其制備方法和應用。

蛋白降解靶向嵌合體的結構式如式(I)，

式(I)，L為連接基團；

上述連接基團L含有N和O中的至少一種雜原子。

其中，上述連接基團L為不含環狀結構的連接基團，并含有N和O中的至少一種雜原子。

進一步地，上連接基團優選為(a)-(e)中的一種：

其中，1≤n₁≤20，0≤n₂≤10，2≤n₃≤20，2≤n₄≤20，n₁、n₂、n₃、n₄取整數。

上述蛋白降解靶向嵌合體通過中間的連接基團將能與靶標CD147蛋白質結合的土荊皮乙酸部分和能與E3泛素連接酶結合的沙利度胺部分連接起來，如此該蛋白降解靶向嵌合體能夠同時作用于靶標蛋白和E3泛素連接酶，共同作用，從而將活化的泛素轉移至靶標蛋白上，最終泛素化的靶標蛋白被蛋白酶體識別并降解。

上述蛋白降解靶向嵌合體的制備方法如下：