[發明專利]蛋白降解靶向嵌合體及其制備方法和應用有效
| 申請號： | 201910948605.6 | 申請日： | 2019-10-08 |
| 公開（公告）號： | CN110642849B | 公開（公告）日： | 2021-05-28 |
| 發明（設計）人： | 龍菁;陳翔;彭聰;周哲;王媛;李乾斌;胡高云;唱祺 | 申請（專利權）人： | 中南大學湘雅醫院 |
| 主分類號： | C07D405/14 | 分類號： | C07D405/14;A61P35/04;A61P35/00;A61K31/454 |
| 代理公司： | 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224 | 代理人： | 侯武嬌 |
| 地址： | 410008 湖*** | 國省代碼： | 湖南;43 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 蛋白 降解 靶向 嵌合體 及其 制備 方法 應用 | ||
1.一種蛋白降解靶向嵌合體，其特征在于，所述蛋白降解靶向嵌合體的結構式如式(I)，
所述連接基團選自(a)-(e)中的一種：
其中，1≤n1≤20，0≤n2≤10，2≤n3≤20，2≤n4≤20，n1、n2、n3、n4為整數。
2.根據權利要求1所述的蛋白降解靶向嵌合體，其特征在于，
1≤n1≤10；0≤n2≤5；2≤n3≤10；2≤n4≤10。
3.根據權利要求1所述的蛋白降解靶向嵌合體的制備方法，其特征在于，
(1)當所述蛋白降解靶向嵌合體的連接基團為(a)，且所述n1＝1時，所述制備方法包括以下步驟：
將土荊皮乙酸與氯甲基氯磺酸酯進行取代反應，得到化合物1；
將所述化合物1與2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羥基-異吲哚-1,3-二酮進行親核取代反應，得到所述蛋白降解靶向嵌合體；或
(2)當所述蛋白降解靶向嵌合體的連接基團為(a)，且所述2≤n1≤20時，所述制備方法包括以下步驟：
在保護性氣體中，將2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羥基-異吲哚-1,3-二酮和化合物2進行親核取代反應，得到化合物3；
將所述化合物3與土荊皮乙酸進行酯化反應，得到所述蛋白降解靶向嵌合體；或
(3)當所述蛋白降解靶向嵌合體的連接基團為(b)時，所述制備方法包括以下步驟：
在冰浴條件下，將化合物4與4-甲苯磺酰氯混合進行取代反應，得到化合物5；
將所述化合物5與土荊皮乙酸進行酯化反應，得到化合物6；
將化合物6與2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羥基-異吲哚-1,3-二酮進行取代反應，得到所述蛋白降解靶向嵌合體；或
(4)當所述蛋白降解靶向嵌合體的連接基團為(c)時，所述制備方法包括以下步驟：
將土荊皮乙酸與2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羥基-異吲哚-1,3-二酮進行酯化反應，得到所述蛋白降解靶向嵌合體；或
(5)當所述蛋白降解靶向嵌合體的連接基團為(d)時，所述制備方法包括以下步驟：
將2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-異吲哚-1,3-二酮與化合物7進行親核取代反應，得到化合物8；
將所述化合物8脫去保護基叔丁基氧羰基后與土荊皮乙酸進行脫水縮合反應，得到所述蛋白降解靶向嵌合體；或
(6)當所述蛋白降解靶向嵌合體的連接基團為(e)時，包括以下步驟：
在保護性氣體中，將2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羥基-異吲哚-1,3-二酮與化合物9進行取代反應，得到化合物10；
將所述化合物10脫去保護基叔丁基氧羰基后與土荊皮乙酸進行脫水縮合反應，得到所述蛋白降解靶向嵌合體；
其中，所述化合物1～10的結構式如下：
其中，化合物2和化合物3中的n1相同，且2≤n1≤20，n1為整數；
化合物4、化合物5和化合物6中的n2相同，且0≤n2≤10，n2為整數；
化合物7和化合物8中的n3相同，且2≤n3≤20，n3為整數；
化合物9和化合物10中的n4相同，且2≤n4≤20，n4為整數。
4.根據權利要求3所述的蛋白降解靶向嵌合體的制備方法，其特征在于，在所述(1)中，所述土荊皮乙酸與所述氯甲基氯磺酸酯在相轉移催化劑與無機堿的作用下進行取代反應；所述化合物1與所述2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羥基-異吲哚-1,3-二酮在極性溶劑中、催化劑作用下進行親核取代反應。
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