[發明專利]一種鯨肌肽中間體和鯨肌肽的制備方法及鯨肌肽中間體

在審

• 申請號: 201910947863.2
• 申請日: 2019-10-08
• 公開（公告）號: CN112624976A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 董海龍;孫克文;張健;廖琪林
• 申請（專利權）人: 南京紐邦生物科技有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 郭雪麗

1.一種式(II)所示的鯨肌肽中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：在有/無堿存在的條件下，化合物(III)于溶劑中與化合物(IV)進行縮合，得到化合物(II)，反應式如下：

2.根據權利要求1所述的式(II)所示的鯨肌肽中間體的制備方法，其特征在于，所述方法包括將化合物(III)與氯甲酸酯類化合物或特戊酰氯形成混酐，混酐再與化合物(IV)進行縮合，得到化合物(II)，所述氯甲酸酯類化合物包括氯甲酸異丁酸酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸異丙酯中的一種或多種；所述特戊酰氯或氯甲酸酯類化合物與化合物(IV)的投料摩爾比為0.6-1.5:1，優選為0.8-1.2:1。

3.根據權利要求2所述的式(II)所示的鯨肌肽中間體的制備方法，其特征在于，所述方法包括將化合物(III)在縮合劑存在下與化合物(IV)進行縮合，得到化合物(II)，所述縮合劑包括羰基二咪唑、二環己基碳二亞胺、N,N’-二異丙基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種或多種；所述縮合劑與化合物(IV)的投料摩爾比為0.6-5:1，優選為0.8-3:1。

4.根據權利要求1所述的式(II)所示的鯨肌肽中間體的制備方法，其特征在于，所述堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷中的一種或多種，優選為碳三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷中的一種或多種；優選為碳三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷中的一種或多種；所述溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、異丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亞砜、二甲基砜、環丁砜、六甲基磷酰銨、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六環、甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正己烷、環己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯仿中的一種或多種；優選為甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。

5.根據權利要求1所述的式(II)所示的鯨肌肽中間體的制備方法，其特征在于，所述化合物(IV)與化合物(III)的投料摩爾比為0.6-3:1；優選為0.8-2:1；化合物(III)為游離堿時，所述堿與化合物(III)的投料摩爾比為0.6-5:1，優選為0.8-2:1；當化合物(III)為鹽酸鹽時，所述堿與化合物(III)的投料摩爾比為2.6-7:1，優選為2.8-4:1；所述反應溫度為-78～150℃，優選為-10～130℃；反應時間0.5～36小時，優選為1～24小時。

6.一種鯨肌肽中間體化合物(II)，如下式：

7.一種由化合物(II)制備鯨肌肽(I)的方法，其特征在于，在催化劑存在條件下，化合物(II)于溶劑中于還原劑發生反應，得到化合物(I)，即鯨肌肽，反應方程式如下：