[發明專利]一種鯨肌肽中間體和鯨肌肽的制備方法及鯨肌肽中間體

在審

• 申請號: 201910947863.2
• 申請日: 2019-10-08
• 公開（公告）號: CN112624976A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 董海龍;孫克文;張健;廖琪林
• 申請（專利權）人: 南京紐邦生物科技有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 郭雪麗

本發明提供了一種式(II)所示的鯨肌肽中間體及其制備方法，包括以下步驟：在有/無堿存在的條件下，化合物(III)于溶劑中與化合物(IV)進行縮合，得到化合物(II)，本方法操作簡單易行、工藝穩定、易于控制、反應后處理方便、產物收率好，質量高，可以經濟方便地用于工業化生產，反應路線如下：本發明還提供了一種由該鯨肌肽中間體制備鯨肌肽的方法。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種鯨肌肽中間體及其制備方法。，本發明還提供了由該鯨肌肽中間體制備鯨肌肽的方法。

背景技術

鯨肌肽是一種重要的天然組氨酸二肽，廣泛分布于鯨魚類、蛇類和海豚的肌肉中。鯨肌肽除具備抗氧化、抗衰老等功能外，還是天然的生理pH緩沖劑。研究表明，鯨肌肽對抗肌肽水解酶的能力遠強于肌肽，同等條件下水解速率僅為肌肽的五分之一。鯨肌肽在組織器官中的半衰期長，可減少服用量和服用次數，具有良好的應用前景。近年來，鯨肌肽在食品、醫藥領域的需求量越來越大，而肌肉中鯨肌肽的含量很低，因此開發鯨肌肽工業化制備方法顯得特別迫切。

1964年，Rinderknecht等報道了N(π)-甲基-L-組氨酸與鄰苯二甲酰基保護的丙氨酸經縮合、肼解、成鹽步驟制備鯨肌肽硝酸鹽，得到的硝酸鹽與離子交換樹脂交換后得到鯨肌肽，反應路線如下所示：

該路線縮合和肼解成鹽兩步收率僅30％，操作繁瑣，且需用離子樹脂交換后方可拿到鯨肌肽游離堿，不適合商業化生產。

2016年Toshiyuki Kan等在Synlett2016,27,2734-2736上報道了如下路線：

上述路線中原輔料價格昂貴，產品光學純度較低，同時路線中用到柱層析無法工業化；鯨肌肽易溶于水，不易溶于其他溶劑，脫鹽難度非常大，實驗室重現該脫鹽操作時發現殘渣＞30％。因此，急需提供一條含量高、操作簡便、質量穩定、適于工業化生產的制備鯨肌肽的合成路線。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明的一個目的是提供一種鯨肌肽中間體化合物(II)，如下式：

本發明的另一個目的是提供一種化合物(II)的制備方法，該方法操作簡便、反應條件溫和、收率高、適合工業化生產。

為實現上述技術目的，本發明采用以下技術方案：

一種式(II)所示的鯨肌肽中間體的制備方法，包括在有/無堿存在的條件下，化合物(III)于溶劑中與化合物(IV)進行縮合，得到化合物(II)，反應式如下：

進一步的改進在于，所述方法包括將化合物(III)與氯甲酸酯類化合物或特戊酰氯形成混酐，混酐再與化合物(IV)進行縮合，得到化合物(II)，所述氯甲酸酯類化合物包括氯甲酸異丁酸酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸異丙酯中的一種或多種。

進一步的改進在于，所述方法包括將化合物(III)在縮合劑存在下與化合物(IV)進行縮合，得到化合物(II)，所述胺類化合物包括羰基二咪唑、二環己基碳二亞胺、N,N’-二異丙基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種或多種。