[發(fā)明專(zhuān)利]一種氧化法合成替諾福韋艾拉酚胺的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910946976.0
• 申請(qǐng)日: 2019-10-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110627832A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃建平;齊正保;丁科林;黃國(guó)平;方文超;黃川;張春燕;李宜澤
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江西農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07F9/6561
• 分類(lèi)號(hào): C07F9/6561
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了替諾福韋艾拉酚胺（TAF）的制備方法，它是以(R)?2?(6?氨基?9H?嘌呤?9?基)異丙氧基甲基N’?[(S)?1?異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亞膦酰胺（2）為原料，經(jīng)酰胺化反應(yīng)、氧化反應(yīng)和水解反應(yīng)后，再經(jīng)拆分得替諾福韋艾拉酚胺（TAF,1）。本發(fā)明具有綠色環(huán)保、無(wú)污染、環(huán)境友好、原料易得、來(lái)源廣泛、成本低廉、方法簡(jiǎn)單、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，該制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中制備成本高和難于工業(yè)化生產(chǎn)的問(wèn)題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其是涉及一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法。

背景技術(shù)

替諾福韋艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide, TAF），是一種新型的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由美國(guó)吉利德（Gilead）公司研制，治療慢性乙型肝炎病毒感染和代償性肝病。替諾福韋艾拉酚胺是替諾福韋（tenofovirdisoproxil，Viread, TFV）的口服前藥，是已上市藥物替諾福韋酯（Tenofovir disoproxil fumarate, TDF）的改良版，相對(duì)于TDF而言，TAF臨床給藥劑量更小，且更容易進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮藥效，抗病毒療效更強(qiáng)，不良反應(yīng)減小。替諾福韋艾拉酚胺化合物專(zhuān)利CN200410097845，2021年7月到期。因此，研究無(wú)污染、原料易得、成本低廉的替諾福韋艾拉酚胺合成與生產(chǎn)具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種綠色環(huán)保、無(wú)污染、環(huán)境友好、原料易得、來(lái)源廣泛、成本低廉、方法簡(jiǎn)單、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，該制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中制備成本高、環(huán)境污染大和難于工業(yè)化生產(chǎn)的問(wèn)題。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，特征是：

A、制備(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亞膦酰胺（3）：以(R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)異丙氧基甲基N’-[(S)-1-異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亞膦酰胺（2）為原料，在第一種試劑、第一種催化劑和第一種溶劑的作用下生成(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亞膦酰胺（3）；

B、制備(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基膦酰胺（4）：以步驟A中制備的(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亞膦酰胺（3）為原料，在第二種試劑和第二種溶劑作用下生成(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基膦酰胺（4）；

C、制備替諾福韋艾拉酚胺（TAF, 1）：以步驟B中制備的(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基膦酰胺（4）為原料，在第三種試劑、第三種催化劑和第三種溶劑作用下進(jìn)行反應(yīng)，粗品經(jīng)拆分后得替諾福韋艾拉酚胺（TAF, 1）。