[發明專利]一種氧化法合成替諾福韋艾拉酚胺的制備方法

在審

• 申請號: 201910946976.0
• 申請日: 2019-10-07
• 公開（公告）號: CN110627832A
• 公開（公告）日: 2019-12-31
• 發明（設計）人: 黃建平;齊正保;丁科林;黃國平;方文超;黃川;張春燕;李宜澤
• 申請（專利權）人: 江西農業大學
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，特征是：

A、制備(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亞膦酰胺（3）：以(R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)異丙氧基甲基N’-[(S)-1-異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亞膦酰胺（2）為原料，在第一種試劑、第一種催化劑和第一種溶劑的作用下生成(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亞膦酰胺（3）；

B、制備(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲?；鵠乙基苯氧基膦酰胺（4）：以步驟A中制備的(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亞膦酰胺（3）為原料，在第二種試劑和第二種溶劑作用下生成(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲?；鵠乙基苯氧基膦酰胺（4）；

C、制備替諾福韋艾拉酚胺（TAF, 1）：以步驟B中制備的(R)-2-[6-(N-R₁基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]異丙氧基甲基N’-R₁基N’-[(S)-1-異丙氧基甲?；鵠乙基苯氧基膦酰胺（4）為原料，在第三種試劑、第三種催化劑和第三種溶劑作用下進行反應，粗品經拆分后得替諾福韋艾拉酚胺（TAF, 1）。

2.根據權利要求1所述的替諾福韋艾拉酚胺（TAF）的制備方法，其特征在于：在步驟A中，所述的R₁基為酰基或磺?；械囊环N；所用的第一種試劑為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸-9-芴甲酯、氯甲酸-9-(2-硫代)芴甲酯、氯甲酸-9-(2,7-二溴代)芴甲酯、氯甲酸-17-四苯并[a,c,g,i]芴甲酯、氯甲酸-2-氯-3-茚甲酯、氯甲酸苯并[f]茚-3-甲酯、氯甲酸-2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氫硫代呫噸)]甲酯、氯甲酸-1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-甲酯、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸-2-三甲硅基乙酯、氯甲酸-2-苯乙酯、氯甲酸-1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯、氯甲酸-2-氯乙酯、氯甲酸-1,1-二甲基-2-鹵乙酯、氯甲酸-1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯、氯甲酸-1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸-1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯、氯甲酸-1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯、氯甲酸2-(2-吡啶基)乙酯、氯甲酸-2-(4-吡啶基)乙酯、氯甲酸-2,2-雙(4-硝基苯基)乙酯、氯甲酸N-(2-新戊酰胺基)-1,1-二甲基乙酯、氯甲酸-2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯乙酯、氯甲酸-2-(N,N-二環己基碳酰胺基)乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸-1-金剛烷基酯、氯甲酸-2-金剛烷基酯、氯甲酸乙烯基酯、氯甲酸烯丙基酯、氯甲酸-1-異丙基烯丙基酯、氯甲酸肉桂酯、氯甲酸-4-硝基肉桂酯、氯甲酸-3-(3-吡啶基)烯丙基酯、氯甲酸-8-喹啉酯、氯甲酸N-羥基哌啶酯、氯甲酸烷基二硫代酯、氯甲酸芐基酯、氯甲酸對甲氧基芐酯、氯甲酸對硝基芐酯、氯甲酸對溴芐酯、氯甲酸對氯芐酯、氯甲酸-2,4-二氯芐酯、氯甲酸-4-甲基亞磺?；S酯、氯甲酸-9-蒽基甲酯、氯甲酸二苯基甲酯、氯甲酸-2-甲基硫代乙酯、氯甲酸-2-甲基磺酰基乙酯、氯甲酸-2-(對甲苯磺?；?乙酯、氯甲酸[2-(1,3-二硫雜環己基)]甲酯、氯甲酸-4-甲基硫代苯酯、氯甲酸-2,4-二甲基硫代苯酯、氯甲酸-2-磷鎓基乙酯、氯甲酸-1-甲基-1-(三苯基磷鎓)乙酯、氯甲酸-1,1-二甲基-2-氰乙酯、氯甲酸-2-丹酰乙酯、氯甲酸-2-(4-硝基苯基)乙酯、氯甲酸-4-苯基乙酰氧芐酯、氯甲酸-4-疊氮基芐酯、氯甲酸-4-疊氮甲氧芐酯、氯甲酸間氯對酰氧芐酯、氯甲酸對-(二羥基硼烷基)芐酯、氯甲酸-5-苯并異噁唑甲酯、氯甲酸-2-(三氟甲基)-6-色酮甲酯、氯甲酸間硝基苯酯、氯甲酸-3,5-二甲氧基芐酯、氯甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙酯、氯甲酸α-甲基硝基胡椒酯、氯甲酸鄰硝基芐酯、氯甲酸-3,4-二甲氧基-6-硝基芐酯、氯甲酸鄰硝基苯基甲酯、氯甲酸-2-(2-硝基苯基)乙酯、氯甲酸-6-硝基-3,4-二甲氧基芐酯、氯甲酸-4-甲氧基甲?；柞ァ⒙燃姿?3',5'-二甲氧基苯偶姻酯、氯甲酰N-吩噻嗪基胺、氯甲酰N'-對甲苯磺酰胺基胺、氯甲硫代酰N'-苯胺基胺、氯甲酸叔戊基酯、氯甲酸丁炔基酯、氯甲酸對氰基芐酯、氯甲酸環丁基酯、氯甲酸環己基酯、氯甲酸環戊基酯、氯甲酸環丙基甲酯、氯甲酸對癸氧基芐酯、氯甲酸二異丙基甲酯、氯甲酸-2,2-二甲氧羰基乙烯基酯、氯甲酸鄰-(N',N'-二甲基酰胺基)丙酯、氯甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氯甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氯甲酸-2-呋喃甲酯、氯甲酸-2-碘乙酯、氯甲酸異冰片酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸異煙酰酯、氯甲酸對(對甲氧基苯偶氮基)芐酯、氯甲酸-1-甲基環丁基酯、氯甲酸-1-甲基環己基酯、氯甲酸-1-甲基-1-環丙基甲酯、氯甲酸-1-甲基-1-(對苯偶氮苯基)乙酯、氯甲酸-1-甲基-1-苯基乙酯、氯甲酸-1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸對苯偶氮基芐酯、氯甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氯甲酸-4-(三甲胺)芐酯、氯甲酸-2,4,6-三甲基芐酯、氯甲酸-2,4-二甲基-3-戊基酯、氯甲酸-1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯、甲酰氯、環丙甲酰氯、環丁甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、三氟乙酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯、3-苯基丙酰氯、4-戊烯酰氯、2-吡啶酰氯、3-吡啶酰氯、N-苯甲酰基苯丙酰氯、苯甲酰氯、對苯基苯甲酰氯、鄰硝基苯乙酰氯、鄰硝基苯氧乙酰氯、3-(鄰硝基苯基)丙酰氯、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰氯、3-甲基-3-硝基丁酰氯、鄰硝基肉桂酰氯、鄰硝基苯甲酰氯、3-(4-叔丁基-2,6-二硝基苯基)-2,2-二甲基丙酰氯、鄰(苯甲酰氧甲基)苯甲酰氯、2-(乙酰氧甲基)苯甲酰氯、2-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]苯甲酰氯、3-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧-1,4-環己二烯基)-3,3-二甲基丙酰氯、鄰羥基-反-肉桂酰氯、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙酰氯、4-氯丁酰氯、乙酰乙酰氯、3-對羥基苯基丙酰氯、(N-二硫代芐氧羰基胺基)乙酰氯、甲酸酐、乙酸酐、甲乙酸酐、氯乙酸酐、三氯乙酸酐、三氟乙酸酐、苯乙酸酐、3-苯基丙酸酐、4-戊烯酸酐、2-吡啶酸酐、3-吡啶酸酐、N-苯甲?；奖狒?、苯甲酸酐、對苯基苯甲酸酐、鄰硝基苯乙酸酐、鄰硝基苯氧乙酸酐、3-(鄰硝基苯基)丙酸酐、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酸酐、3-甲基-3-硝基丁酸酐、鄰硝基肉桂酸酐、鄰硝基苯甲酸酐、3-(4-叔丁基-2,6-二硝基苯基)-2,2-二甲基丙酸酐、鄰(苯甲酰氧甲基)苯甲酸酐、2-(乙酰氧甲基)苯甲酸酐、2-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]苯甲酸酐、3-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧-1,4-環己二烯基)-3,3-二甲基丙酸酐、鄰羥基-反-肉桂酸酐、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙酸酐、4-氯丁酸酐、乙酰乙酸酐、3-對羥基苯基丙酸酐、(N-二硫代芐氧羰基胺基)乙酸酐、甲磺酸酐、苯磺酸酐、對甲苯磺酸酐、苯基亞磺酰氯、2-硝基苯基亞磺酰氯、2,4-二硝基苯亞磺酰氯、五氯苯亞磺酰氯、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺酰氯、三苯甲基亞磺酰氯、N-1-(2,2,2-三氟-1,1-二苯基)乙基亞磺酰氯、3-硝基-2-吡啶亞磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰氯、2,4,6-三甲氧基苯磺酰氯、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰氯、五甲基苯磺酰氯、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰氯、對甲氧基苯磺酰氯、2,4,6-三甲基苯磺酰氯、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰氯、3-甲氧基-4-叔丁基苯磺酰氯、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2,4-二硝基苯磺酰氯、苯并噻唑-2-磺酰氯、吡啶-2-磺酰氯、甲磺酰氯、2-(三甲基硅)乙磺酰氯、9-蒽磺酰氯、4-(4,8-二甲氧基萘甲基)苯磺酰氯、芐基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、苯甲酰甲基磺酰氯、叔丁基磺酰氯、N,N-二甲基磺酰氯中的一種；所用的第一種催化劑為氨氣、甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正丁基胺、異丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺、正戊基胺、異戊基胺、仲戊基胺、新戊基胺、正己基胺、異己基胺、仲己基胺、新己基胺、環丙基胺、環丁基胺、環戊基胺、環己基胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二異丙胺、二正丁基胺、二異丁基胺、二仲丁基胺、二叔丁基胺、二正戊基胺、二異戊基胺、二仲戊基胺、二新戊基胺、二正己基胺、二異己基胺、二仲己基胺、二新己基胺、二環丙基胺、二環丁基胺、二環戊基胺、二環己基胺、三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁基胺、三異丁基胺、三仲丁基胺、三叔丁基胺、三正戊基胺、三異戊基胺、三仲戊基胺、三新戊基胺、三正己基胺、三異己基胺、三仲己基胺、三新己基胺、三環丙基胺、三環丁基胺、三環戊基胺、三環己基胺、甲基乙基胺、甲基正丙基胺、甲基異丙基胺、甲基叔丁基胺、乙基丙基胺、乙基異丙基胺、乙基叔丁基胺、乙基二異丙基胺、乙基二叔丁基胺、苯胺、二苯胺、三苯胺、萘胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N-正丙基苯胺、N-異丙基苯胺、N-正丁基苯胺、N-異丁基苯胺、N-仲丁基苯胺、N-叔丁基苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二正丙基苯胺、N,N-二異丙基苯胺、N,N-二正丁基苯胺、N,N-二異丁基苯胺、N,N-二仲丁基苯胺、N,N-二叔丁基苯胺、吡啶、吡嗪、哌啶、哌嗪、4-二甲氨基吡啶、奎寧、吡咯、N-甲基吡咯、吡咯烷、N-甲基吡咯烷、糠胺、咪唑、N-甲基咪唑、三氮唑、N-甲基三氮唑、四氮唑、N-甲基四氮唑或4,5-二氰基咪唑中的一種；所用的第一種溶劑為正己烷、石油醚、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、正丙苯、異丙苯、氯苯、溴苯、氟苯、碘苯、乙醚、正丙基醚、異丙基醚、正丁基醚、異丁基醚、仲丁基醚、叔丁基醚、正戊基醚、異戊基醚、仲戊基醚、新戊基醚、正己基醚、異己基醚、仲己基醚、新己基醚、環丙基醚、環丁基醚、環戊基醚、環己基醚、苯甲醚、二苯醚、α-萘甲醚、β-萘甲醚、環氧乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、乙腈、丙腈、丁腈、戊腈、己腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷中的一種。