[發(fā)明專利]20-取代-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內酯衍生物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910939085.2
• 申請日: 2019-09-30
• 公開（公告）號: CN110590885A
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發(fā)明（設計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P31/14;A61P31/16;A61P11/00;A61P19/02;A61P15/00;A61K31/706
• 代理公司: 41104 鄭州聯(lián)科專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 楊海霞

本發(fā)明涉及新的大環(huán)內酯類衍生物，具體為含有喹啉基、吡啶基的20?1H?1,2,3?三氮唑?5?O?碳霉胺糖基泰樂內酯衍生物、其合成方法及該衍生物的獸用藥用組合物及在動物疾病中的應用。所述衍生物通式如下，其在治療動物藍耳病毒感染、支原體感染或細菌感染等方面有很好的藥物用途。其制備方法簡單，條件溫和，收率高。

技術領域

本發(fā)明涉及一種新型含喹啉基、吡啶基的20-1H-1,2,3-三氮唑-5-O-碳霉胺糖基泰樂內酯衍生物及其制備方法和應用，屬于藥物化學領域。

背景技術

長期以來，畜禽支原體肺炎、豬藍耳病毒、其他細菌感染引起的疾病最常發(fā)生、流行最廣，最難凈化，一直被認為是對養(yǎng)殖業(yè)造成重大經濟損失的重要疫病之一。近年來由于經常和其它病原混合感染，從而造成重大的經濟損失。豬呼吸道復合癥是豬肺炎支原體與環(huán)境及多種病原微生物協(xié)同作用的結果。豬繁殖與呼吸綜合癥是由于豬的藍耳病毒感染引起的疾病。雞支原體常見的包括雞毒支原體、滑液囊支原體，也是困擾養(yǎng)殖業(yè)、影響生產性能的疾病。因此，開發(fā)對支原體療效顯著又對藍耳病毒有效的化學藥物是目前養(yǎng)殖業(yè)迫切需要解決的問題。同時隨著化學藥物的臨床耐藥性不斷增加，市場需求新型化學治療藥的研發(fā)。

泰樂菌素屬大環(huán)內酯類藥物，具有抗菌、抗支原體的作用。泰樂菌素已成為治療畜禽的革蘭氏陽性細菌和支原體感染的藥物。為了進一步擴大泰樂菌素類化合物的抗菌譜，改善口服生物利用度，研究人員對大量泰樂菌素衍生的藥物、15圓環(huán)的大環(huán)內酯類獸用藥物進行了實驗，尤其是分別由下式表示的泰樂菌素、乙酰異戊酰泰樂菌素、替米考星、泰地羅新、加米霉素、泰拉菌素等。

這些抗生素用于治療畜禽的細菌、支原體感染，是目前最重要的畜禽常用抗生素。然而，隨著這些抗生素的使用，耐藥的情況越來越嚴重，因此，開發(fā)新型的能抗菌和抗支原體感染的抗生素越來越重要。

5-O-碳霉胺糖基泰樂內酯(OMT)是泰樂菌素生物合成的前體，OMT中不存在霉菌糖殘基，從作用機理上可以理解為開辟了將氨基酸或肽殘基置于其核糖體空間立體結構中空位的極好方法。

泰地羅新是OMT衍生物之一，目前已經被批準為獸用新藥，但是對金黃色葡萄球菌和無乳鏈球菌等革蘭氏陽性的抗菌活性仍不能令人滿意，繼續(xù)尋找抗革蘭氏陽性菌較好的化合物是一個發(fā)展方向。文獻DOI:10.1124/mol.106.026567、DOI:10.1021/jm034233m報道了引入喹啉結構的化合物與泰樂菌素相比抗菌活性相當或者提高。專利WO2014/187957A1以及文獻DOI:10.1038/ja.2017.61報道了部分引入喹啉基團的5-O-碳霉胺糖基泰樂內酯衍生物及對革蘭氏陽性或陰性菌、藥物敏感菌和耐藥菌株的抗菌活性，其中化合物2k(YT709)及2f(YT650)表現(xiàn)出較好的抗菌活性，對藥物敏感菌金黃色葡萄球菌的MIC分別為≤0.125μg/mL、0.25μg/mL，對大腸桿菌標準菌株的MIC分別為＞64μg/mL、4μg/mL。但是對支原體、豬藍耳病毒及陰性菌具有很好的抗菌活性的化合物未見以上文獻報道，且文獻DOI:10.1038/ja.2017.61中所使用的菌株品種范圍較窄，并未檢測對巴氏桿菌和支原體和藍耳病毒的活性。

由此設想，以5-O-碳霉胺糖基泰樂內酯為原料，對此類化合物進行結構改造，制備系列具有抗菌、抗支原體、抗藍耳病毒優(yōu)良活性的新結構的化合物，對研究新的廣譜抗菌、抗支原體、抗藍耳病、耐藥抗生素具有重要意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明目的在于提供一系列具有良好抗細菌、抗病毒活性的含喹啉基、吡啶基的20-1H-1,2,3-三氮唑-5-O-碳霉胺糖基泰樂內酯衍生物。

為實現(xiàn)本發(fā)明目的，技術方案如下：