[發明專利]一種3-環丙基苯硼酸的合成方法

有效

• 申請號: 201910935789.2
• 申請日: 2019-09-29
• 公開（公告）號: CN110551147B
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發明（設計）人: 劉雪艷;徐劍霄;湯慶文;高永慧;張坤;劉洪強;魏佳玉
• 申請（專利權）人: 蚌埠產品質量監督檢驗研究院;蚌埠中實化學技術有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種3?環丙基苯硼酸的合成方法，屬于有機合成技術領域。該方法以3?氯溴苯和環丙基硼酸為起始原料經鈀催化偶聯，或以3?氯溴苯和環丙基格氏試劑為起始原料，經鎳催化偶聯生成3?環丙基氯苯，接著將其與四羥基二硼在鎳催化下反應得到3?環丙基苯硼酸，采用醇與水純化后，產品純度高達99.8％以上。本發明根據溴氯活性差異，通過采用不同金屬接力，或者均在廉價金屬鎳存下偶聯，反應條件溫和，產品純度高，可作為潛在的工業化放大路線。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種3-環丙基苯硼酸的合成方法。

背景技術

由于環丙基環特殊的化學結構可以增強代謝穩定性，因此其常在藥物設計中被當做分子砌塊，其中一些已經被FDA批準上市，比如用于治療高尿酸血癥和痛風的雷西納德。其分子結構如下：

3-環丙基苯硼酸是合成環丙基取代芳基類藥物候選分子常用的中間體，目前文獻報道這類硼酸主要是通過環丙基取代芳基溴代物與正丁基鋰在-70℃的超低溫條件下發生鋰化，接著在硼酸酯條件下進行硼酸化反應制備。由于反應條件苛刻需要液氮或者干冰降溫，所用鋰化試劑正丁基鋰怕水易燃，有安全隱患。

因此尋找一種條件溫和、避免超低溫、安全可靠的3-環丙基苯硼酸的合成方法很有必要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應條件溫和、安全隱患小、對反應設備的要求低、適合工業化生產的3-環丙基苯硼酸的合成方法。以3-氯溴苯和環丙基硼酸為起始原料經鈀催化偶聯，或以3-氯溴苯和環丙基格氏試劑為起始原料，經鎳催化偶聯生成3-環丙基氯苯，接著將其與四羥基二硼在鎳催化下反應得到3-環丙基苯硼酸，采用醇與水純化后，產品純度高達99.8％以上。

反應路線如下：

包括如下步驟：

第一步：3-氯溴苯與環丙基硼酸在PdCl₂(dppf)催化下，或與環丙基鹵化鎂在NiCl₂(dppp)催化下，在有機溶劑中反應生成3-環丙基氯苯；

第二步：3-環丙基氯苯與四羥基二硼在NiCl₂(dppp)催化下，在有機溶劑中反應后得到3-環丙基苯硼酸。

進一步地，在上述技術方案中，所述第一步中，采用環丙基硼酸時，加入無機堿偶聯；其中：3-氯溴苯、環丙基硼酸、PdCl₂(dppf)與無機堿投料摩爾比為1.0:1.0-1.2:0.01-0.03:1.5-3.0。

進一步地，在上述技術方案中，所述無機堿選自：碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀或碳酸銫。

進一步地，在上述技術方案中，所述第一步中，采用與環丙基溴化鎂時：3-氯溴苯、環丙基溴化鎂、NiCl₂(dppp)摩爾比為1.0:2.0-3.0:0.03-0.2。

進一步地，在上述技術方案中，所述第一步中，反應溫度為0-120℃。

進一步地，在上述技術方案中，所述第一步中，有機溶劑選自：MTBE、1,4-二氧六環、四氫呋喃、甲苯、DMSO或DMF。

進一步地，在上述技術方案中，所述第二步偶聯反應中，還加入三苯基膦和有機堿；其中，3-環丙基氯苯、四羥基二硼、NiCl₂(dppp)、有機堿、三苯基膦投料摩爾比為1.0:1.0-2.0:0.01-0.05:3-6:0.02-0.1。

進一步地，在上述技術方案中，所述第二步中，有機堿選自：三乙胺，二異丙基乙基胺、四甲基乙二胺或者四甲基胍；反應溫度控制在20-90℃。