[發(fā)明專利]TA多肽及其修飾的藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910933460.2
• 申請(qǐng)日: 2019-09-29
• 公開（公告）號(hào): CN111116755B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張新科;路璐;王瓏?yán)?/a>;王鳳山;程艷娜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K19/00
• 分類號(hào): C07K19/00;A61K47/42;A61K49/00;A61P9/00;A61P35/00;C08G65/334;C08G73/04
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本發(fā)明提供了一種TA多肽及其修飾的藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用。該多肽包含氨基酸序列RKKRRQRRR和氨基酸序列ATWLPPR。具備生物屏障穿透能力，并且能夠通過靶向結(jié)合VEGFR?2和NRP?1受體抑制新生血管的增殖、遷移等活性。該多肽可以用于腫瘤新生血管的靶向治療和診斷，將其修飾至基因藥物遞送系統(tǒng)中，能夠攜帶治療基因穿透血腦屏障BBB和血瘤屏障BBTB，并且促進(jìn)基因藥物在腫瘤及新生血管部位的攝取和表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)原位膠質(zhì)瘤有效的靶向治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種TA多肽及其修飾的藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法 和應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對(duì)本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視 為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

腦膠質(zhì)瘤是一種最常見的顱內(nèi)腫瘤，發(fā)病率高，多呈惡性表現(xiàn)，手術(shù)較難完全切除且復(fù) 發(fā)率高。當(dāng)前膠質(zhì)瘤的治療方法主要以手術(shù)切除為主，輔以放療和化療，但是由于手術(shù)前膠 質(zhì)瘤在正常腦組織呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)，分界模糊，手術(shù)難以精確的將其切除，殘留膠質(zhì)瘤細(xì)胞極度 容易復(fù)發(fā)，術(shù)后放療副作用較大，使患者生存質(zhì)量降低，化療藥物毒性較大，且大多化療藥 物難以透過血腦屏障入腦又進(jìn)一步限制其藥效發(fā)揮。腦膠質(zhì)瘤中新生血管十分豐富，膠質(zhì)瘤 間質(zhì)的血管參與組建腫瘤微環(huán)境，并為膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖、浸潤(rùn)等提供充足的營(yíng)養(yǎng)物 質(zhì)。血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和高度血管化已經(jīng)成為了惡性膠質(zhì)瘤的主要的生理組織特征之一。內(nèi) 皮抑素(Endostatin，ES)是目前已知功能最強(qiáng)的血管生成抑制因子，能特異性地抑制血管 內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而有效地抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。2005年，我國已將新型融合人內(nèi)皮抑 素(恩度)應(yīng)用于臨床非小細(xì)胞肺癌的治療，成為新一代抗腫瘤藥物。Endostatin的生物學(xué) 功能如下：(1)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，且不影響正常靜 息血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能。(2)抑制肺癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤等多種惡性 腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，發(fā)揮廣譜的抗腫瘤作用。但是Endostatin存在以下缺點(diǎn)：其純化工藝復(fù) 雜，造價(jià)高；理化性質(zhì)不穩(wěn)定，容易失活；需要頻繁給藥，給患者造成極大不便；因?yàn)槠錇?蛋白大分子藥物難以透過血腦屏障。

基于以上不足，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)若采用基因靶向遞送系統(tǒng)將ES的基因遞送至膠質(zhì)瘤血管內(nèi) 皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞內(nèi)并使其高效表達(dá)，以自分泌或旁分泌的形式抑制血管生成及腫瘤生長(zhǎng)將 會(huì)較大程度的提高其療效及臨床應(yīng)用價(jià)值；但是，治療腦膠質(zhì)瘤的Endostatin基因靶向遞送 系統(tǒng)需要克服以下兩個(gè)問題：血腦屏障(Blood–Brain Barrier，BBB)、血-腦-腫瘤屏障 (Blood–Brain-Tumor Barrier，BBTB)對(duì)藥物的阻擋作用，基因藥物對(duì)腫瘤組織的非選擇性。

發(fā)明內(nèi)容

為解決以上問題，本發(fā)明的目的在于提供一種新結(jié)構(gòu)的多功能TA多肽，其包含氨基酸 序列RKKRRQRRR和氨基酸序列ATWLPPR。該多肽具備穿透生理性屏障的能力，又能與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)和神經(jīng)纖毛蛋白-1(NRP-1)受體有更強(qiáng)的靶向結(jié)合能力，并且能與重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子165(VEGF165)較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGFR-2和 NRP-1受體，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移等活性。

本發(fā)明的第二目的在于提供該TA多肽修飾的聚合物材料及其制備方法。

本發(fā)明的第三目的在于提供一種載藥納米復(fù)合物及其制備方法，該載藥納米復(fù)合物包含 上述TA多肽修飾的聚合物材料和至少一種藥物。

本發(fā)明的第四目的在于提供一種靶向遞送系統(tǒng)，其包括上述TA多肽；或者包括上述TA 多肽修飾的聚合物材料。

本發(fā)明的第五目的在于提供一種載藥靶向遞送系統(tǒng)，其包括上述靶向遞送系統(tǒng)和至少一 種藥物；或者包括上述載藥納米復(fù)合物。