[發明專利]一類甲硝唑接苯丙氨酰-賴氨酸二肽化合物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201910930961.5
• 申請日: 2019-09-29
• 公開（公告）號: CN110627865B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 馬燁;張旭萍
• 申請（專利權）人: 南京益唯森生物科技有限公司
• 主分類號: C07K5/065
• 分類號: C07K5/065;C07K1/16;A61P31/04
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本發明公開了一類甲硝唑接苯丙氨酰?賴氨酸二肽化合物，為2?(2?甲基?5?硝基?1H?咪唑基)乙基苯丙氨酰賴氨酸，分子式為：C₂₁H₃₀N₆O₅；本發明將賴氨酸和苯丙氨酸合成為Phe?Lys二肽，并修飾到甲硝唑上，借助帶正電荷二肽對幽門螺旋桿菌的抑制作用，有效增強甲硝唑對幽門螺旋桿菌的治療效果，且二肽化合物對機體幾乎為零毒性，降低甲硝唑對人體的副反應，提升人體免疫力；且通過合成的Phe?Lys二肽，解決了抗菌肽多由20～60個氨基酸殘基組成，人體消化吸收較慢的問題。合成工藝簡單，原料易獲取，增加了甲硝唑修飾物的市場前景，為治療幽門螺旋桿菌引起的腸胃炎癥做出貢獻，具有很強的實用性和廣泛適用性。

技術領域

本發明涉及一類甲硝唑接苯丙氨酰-賴氨酸二肽化合物，具體涉及一種一類甲硝唑接苯丙氨酰-賴氨酸二肽及其制備方法和應用。

背景技術

甲硝唑(metronidazo1e)，又名滅滴靈，為硝基咪唑類抗生素，對革蘭氏陽性和陰性的厭氧菌，對脆弱類桿菌均有強力的殺菌作用，是臨床上常用的抗感染基本藥物。隨著甲硝唑在臨床上的廣泛應用和對其藥理機制的不斷深入研究，各種文獻報道甲硝唑的不良反應屢見不鮮。

幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori,Hp)是一種革蘭氏陰性，S形或者弧形彎曲的細菌，經流行病學、臨床和病理學研究顯示，Hp能誘發人類的慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關性淋巴樣組織(mucosa-associate lymphoid tissue)淋巴瘤、腸性胃癌。世界衛生組織已經將幽門螺旋桿菌列為I類致癌物，它是胃癌的主要誘發因子。

因此，有必要對甲硝唑進行修飾，改善其針對革蘭氏陽性和陰性的厭氧菌，尤其是針對幽門螺旋桿菌的藥菌作用，并減少其不良反應。

發明內容

為解決現有技術的不足，本發明的目的在于提供一類新型的甲硝唑修飾物，即甲硝唑與苯丙氨酰-賴氨酸二肽的復合物的制備方法及應用。

為了實現上述目標，本發明采用如下的技術方案：

一類甲硝唑接苯丙氨酰-賴氨酸二肽化合物，為2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑基)乙基苯丙氨酰賴氨酸，其分子式為：C₂₁H₃₀N₆O₅，結構式為：

反應式如下：

上述的一類甲硝唑接苯丙氨酰-賴氨酸二肽化合物的制備，包括以下步驟：

S1、將甲硝唑(化合物1)和Phe-Lys二肽(化合物2)溶于適量的二氯甲烷溶液中，同時加入一定量的DCC和DMAP，攪拌反應后，減壓蒸餾出粗品；

S2、經柱層析提純粗品，制得白色粉末(化合物3)。

進一步，上述步驟S1中甲硝唑(化合物1)和Phe-Lys二肽(化合物2)的摩爾比為1:1.1。

進一步，上述DCC為1.5equiv，DMAP為0.3equiv。

上述Phe-Lys二肽(化合物2)的制備，包括以下步驟：

A1、將Phe和Lys分別溶于水中，并調節pH值為7.5～9.5，制得Phe溶液和Lys溶液；

A2、混合Phe溶液和Lys溶液，加入乙二醇攪拌后，再加入一定量的胰凝乳蛋白酶，控制溫度反應一段時間后，升溫抽濾，取濾液；

A3、將濾液用水稀釋，用濾鏡泵入D0011離子交換樹脂過柱處理，得凈化荷載Phe-Lys二肽的樹脂柱；