[發(fā)明專利]一種艾曲波帕的制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201910929363.6 | 申請(qǐng)日： | 2019-09-29 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN110526870A | 公開（公告）日： | 2019-12-03 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 王浩;姜根華;霍志甲;張杰 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 天津力生制藥股份有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D231/46 | 分類號(hào)： | C07D231/46 |
| 代理公司： | 12207 天津市杰盈專利代理有限公司 | 代理人： | 朱紅星<國(guó)際申請(qǐng)>=<國(guó)際公布>=<進(jìn)入 |
| 地址： | 300385 天津*** | 國(guó)省代碼： | 天津;12 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 艾曲波帕 市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力 持續(xù)反應(yīng) 催化作用 起始物料 醫(yī)藥制造 直接還原 氫氣 冰醋酸 氫溴酸 水合肼 重氮化 加成 硝基 制備 還原 放大 安全 保證 生產(chǎn) | ||
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，且公開了一種艾曲波帕的制備方法，包括以下步驟：1.依次將起始物料Ⅰ、冰醋酸、氫溴酸持續(xù)反應(yīng)至完畢得中間體Ⅰ。2.中間體Ⅰ在鈀催化作用下經(jīng)水合肼還原得中間體Ⅱ。3.中間體Ⅱ經(jīng)重氮化加成得艾曲波帕。該方法在保證藥品質(zhì)量的前提下避免用氫氣直接還原硝基，使其能安全的生產(chǎn)放大，增加了該品種的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種艾曲波帕的制備方法。
背景技術(shù)
艾曲波帕（化學(xué)名為3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡啶-4-亞基]肼基-2'-羧基-[1,1'-聯(lián)苯基]-3-羧酸，分子式為C25H22N4O4）：
它是英國(guó)葛蘭素史克公司開發(fā)的口服血小板生成因子類藥物，是小分子血小板生成素受體激動(dòng)劑，它可與人體跨膜區(qū)的血小板生成素受體相互作用，產(chǎn)生信號(hào)級(jí)聯(lián)放大作用，從而誘導(dǎo)骨髓巨核細(xì)胞的增殖和分化，該藥于2008年11月獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市，用于治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素類藥物、免疫球蛋白治療無效或脾切除術(shù)后慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)患者的血小板減少，艾曲波帕為首個(gè)獲準(zhǔn)治療成人慢性ITP患者的口服非肽類血小板生成素受體激動(dòng)劑，其批準(zhǔn)治療ITP患者是一重要里程碑，目前，該藥還在進(jìn)行治療丙型肝炎病毒、慢性肝病以及和腫瘤相關(guān)的引起的血小板減少癥的臨床研究。
例如中國(guó)專利CN201710766607.4中公開的一種用于治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物艾曲波帕的制備方法，該制備工藝減少了藥品的毒素成分，有益于藥品的后續(xù)制作和保證產(chǎn)品的質(zhì)量，可促進(jìn)艾曲波帕原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展，但是按照該發(fā)明的制備流程來看，用于藥物艾曲波帕的制備，其中的化學(xué)反應(yīng)過程復(fù)雜，原料較難得到，增加了生產(chǎn)成本，不適于大批量生產(chǎn)，且需利用氫氣還原硝基，不利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，故而提出了一種艾曲波帕的制備方法來解決上述提出的問題。
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種艾曲波帕的制備方法，具有高效制備工藝更安全等優(yōu)點(diǎn)，解決了其反應(yīng)過程中難以工業(yè)化且制備流程較長(zhǎng)的問題。
為實(shí)現(xiàn)上述高效制備工藝更安全環(huán)保的目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
一種艾曲波帕的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
1）依次取起始原料Ⅰ、冰醋酸、氫溴酸進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后抽濾，濾餅經(jīng)干燥后得中間體Ⅰ
起始原料Ⅰ：冰醋酸：氫溴酸的當(dāng)量比為1:11.7vol:5.85vol；
2）中間體Ⅰ在水中鈀催化劑和水合肼還原作用下生成中間體Ⅱ；
中間體Ⅰ:鈀催化劑:水合肼的當(dāng)量比為1:2%-12%w/w:5vol;
3) 中間體Ⅱ經(jīng)鹽酸與亞硝酸鈉的作用與起始原料Ⅱ進(jìn)行重氮化加成生成艾曲波帕粗品；后經(jīng)重結(jié)晶制得艾曲波帕；
中間體Ⅱ:亞硝酸鈉:起始原料Ⅱ的摩爾比為1:1.05:1。其中所述氫溴酸是由氫溴酸稀釋至48%的水溶液。所述鈀催化劑為鈀碳、氫氧化鈀或氯化鈀；鈀炭的指的是：2%-5%的鈀負(fù)載到活性炭上制得，且鈀炭的含量為2％-5％。所述的水合肼為40%-98%的水溶液。
優(yōu)選水合肼為98%的水溶液。所述的重結(jié)晶溶劑為四氫呋喃/正己烷或2-甲基四氫呋喃/石油醚。優(yōu)選重結(jié)晶溶劑為四氫呋喃/正己烷的比例為1：3。
本發(fā)明更加詳細(xì)的描述如下：
一種艾曲波帕的制備方法，包括以下步驟：
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