[發明專利]嘧啶并噻吩類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用

有效

• 申請號: 201910921502.0
• 申請日: 2019-09-27
• 公開（公告）號: CN110964034B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 張國寶;胡偉民;賀峰;陶維康
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;上海恒瑞醫藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/519;A61K31/5377
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本發明涉及嘧啶并噻吩類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的嘧啶并噻吩類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑，特別是作為MCL?1抑制劑的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的嘧啶并噻吩類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑，特別是作為MCL-1抑制劑的用途。

背景技術

腫瘤細胞區別于正常細胞的一個重要特點就是細胞凋亡受到抑制，從而賦予了他們更大的生存優勢。細胞凋亡也稱為程序性死亡，可分為外源性凋亡和內源性凋亡。其中內源性凋亡是癌癥發生發展的重要屏障。BCL-2家族蛋白是內源性凋亡的重要調節因子

BCL-2家族蛋白主要存在于線粒體膜上，根據功能可分為抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白兩大類。抗凋亡蛋白包括BCL-2,BCL-XL,BCL-w和MCL-1。促凋亡蛋白包括Bax，Bak以及BH3-only蛋白。Bax和Bak被激活的時候，會形成多聚體空洞，使細胞線粒體膜的通透性增加，促進細胞色素C等釋放到細胞質中，導致細胞死亡。BH3-only蛋白只包含BH3結構域。在細胞存活的狀態下，BH3-only蛋白(如Bim)與抗凋亡蛋白結合。當細胞受到外界壓力時，結合的平衡被打破，BH3-only蛋白被釋放出來與線粒體上BAX結合，促進BAX/BAK形成多聚體，促進細胞色素C和SMAC釋放到細胞質中，激活下游凋亡通路。

現有的臨床數據表明MCL-1在多種腫瘤內出現過表達，例如在55％的乳腺癌以及84％的肺癌樣品中檢測到MCL-1過表達。在多發性骨髓瘤樣品中中，隨著癌癥惡化程度的增加，MCL-1表達明顯提高，但是BCL-2的表達沒有變化。此外MCL-1表達量與病人的存活率負相關。在乳腺癌和多發性骨髓瘤病人中都觀察到了MCL-1高表達伴隨著更低存活率。由此可見MCL-1是一個重要的腫瘤治療的靶標。

Novartis,Amgen以及AstraZeneca都有開發針對MCL-1的小分子抑制劑，但現在還處于臨床階段，因此需要進一步開發MCL-1抑制劑藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物：

或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，

其中：

環A為雜芳基或芳基；

R¹為烷基或氘代烷基；

R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基或硝基；

R³為NR⁷R⁸、環烷基或雜環基；其中所述的環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁴選自鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基或硝基；

R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基或硝基；