[發明專利]一種雷帕霉素納米緩釋劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201910918643.7
• 申請日: 2019-09-26
• 公開（公告）號: CN110623925B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 嚴鵬科
• 申請（專利權）人: 嚴鵬科
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/19;A61K31/436;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/34;A61P35/00;A61P37/06
• 代理公司: 廣州市越秀區哲力專利商標事務所(普通合伙) 44288
• 代理人: 成嬋娟

本發明公開了一種雷帕霉素納米緩釋劑，由按重量份計的以下原料制成：1份雷帕霉素、0.5?20份可溶性高分子聚合物載體、40?200份有機溶劑和400?20000份的水相液。本發明還提供了該雷帕霉素納米緩釋劑的制備方法，該雷帕霉素納米緩釋劑為納米膠束結構，其粒徑為10?200nm之間，對血管風險小；該雷帕霉素納米緩釋劑在血液內的半衰期可高達50個小時以上，能直達腫瘤患處，持續用藥，腫瘤的消退率可達50％。

技術領域

本發明涉及雷帕霉素制劑技術領域，具體涉及一種雷帕霉素納米緩釋劑及其制備方法。

背景技術

腫瘤癌癥已經成為危害人類健康的頭號殺手，雖然現在治療腫瘤的方法層出不窮，但是大多數病人的生存狀況并沒有得到很大的改善。而在腫瘤的各種治療方法中，化學療法仍然是最常用的選擇。雖然化療藥物應用廣泛，但是其對實體腫瘤的治療效果并不確切。其根本問題是傳統化療藥物不能在腫瘤部位達到有效治療濃度或不能維持足夠的作用時間，而且，傳統化療藥物對正常細胞的無差別殺傷，導致了多種毒副作用。化療藥物的效果不僅取決于藥物的敏感性，還取決于藥物在腫瘤部位的作用時間和藥物在腫瘤部位的積蓄濃度。故化療藥物的局部應用，特別是局部緩釋，已經成為當今腫瘤化療研究的熱點和難點。

雷帕霉素在1975年于智利復活島的土壤中發現，是一種由吸水性鏈霉菌產生的疏水性大環內酯類免疫抑制劑，具有抗真菌活性，為白色結晶，相對分子質量914.2，易溶于甲醛、乙醇、丙酮、氯仿等有機溶劑中，幾乎不溶于水。

雷帕霉素是具有低毒性的強有力免疫抑制劑，通過與相應免疫嗜素RMBP結合抑制細胞周期G₀期和G₁期，阻斷G₁進入S期而發揮作用，廣泛應用于移植手術中。雷帕霉素除了免疫抑制作用，還有抗腫瘤作用，能夠濃度依賴性抑制腎癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神經內分泌癌和胃癌等腫瘤細胞的生長。2007年起，雷帕霉素的兩種衍生物坦羅莫司和依維莫司開發用于治療癌癥，雷帕霉素在腫瘤治療方面的研究及應用日益增多，單獨應用或聯合用藥在體外、體內均表現顯著的抗腫瘤效果。RAPA通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)受體，影響其轉導的多種信號通路，從而發揮抗血管生成、阻滯細胞周期和促進細胞凋亡等多種作用，對腫瘤的增殖、侵襲和轉移等過程產生影響。

納米制劑具有高度的分散性，表面積巨大，有利于增加藥物與吸收部位生物膜的接觸時間和接觸面積，增加藥物的溶解性；納米粒可通過內吞機理進入細胞，與一般藥物的跨膜轉運機理不一樣，所以可能增加藥物對生物膜的透過率。納米載藥系統作為一種優化藥效的有效手段已經成為了藥劑學和現代生物醫學領域的研究熱點。

雷帕霉素屬于疏水性藥物，不能直接用于注射，需要一定的有機溶劑溶解才可注射，易對人體造成不良影響；雷帕霉素的體內生物利用度很低，易造成未到達病癥部位就已經失效的問題。

目前市面上有使用磷脂類或膽固酮類作為雷帕霉素的納米緩釋劑載體，這類載體與人體的親和性非常高，但是由于磷脂類或膽固酮類血液中自然降解速率快，使得雷帕霉素達到作用部位濃度低，靶向性不足。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的之一在于提供一種能有效控制雷帕霉素的緩釋速度、提高其在腫瘤組織中的停留時間、延長其在血漿內的半衰期的雷帕霉素納米緩釋劑。

本發明的目的之二在于提供該雷帕霉素納米緩釋劑的制備方法。

本發明的目的之一采用如下技術方案實現：

一種雷帕霉素納米緩釋劑，由按重量份計的以下原料制成：1份雷帕霉素、0.5-20份可溶性高分子聚合物載體、40-200份有機溶劑和400-20000份的水相液。

該納米緩釋劑通過可溶性高分子聚合物對雷帕霉素的包覆作用，形成緩釋型的包覆結構，同時通過有機溶劑與水相液的分散性，將包覆結構分散成納米級的包覆粒子。