[發明專利]左氧氟沙星及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910916139.3
• 申請日: 2019-09-26
• 公開（公告）號: CN112552261A
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 王仲清;葉艷影;黎利軍;覃國昌;雷正
• 申請（專利權）人: 宜昌東陽光長江藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D295/155
• 分類號: C07D295/155;C07D498/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及左氧氟沙星及其中間體的制備方法，屬于藥物化學領域。所述制備方法包括：將氟取代的底物經過氨基置換、關環反應，可以實現多個中間體整合成一鍋法反應，再酸性條件下水解得到左氧氟沙星。本發明的方法，簡化了反應操作，大大縮短了生產周期，無需多次后處理，減少三廢的排放，環境更友好，反應產率也比現有技術提高約20％，適于工業放大。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及左氧氟沙星及其中間體的制備方法。

背景技術

左氧氟沙星是具有手性的氟喹諾酮結構，具有效、廣譜、低毒的抗菌特性，其化學名稱是：(S)-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(CAS：100986-85-4)。左氧氟沙星化學結構式如式(I)所示。

有關左氧氟沙星及其中間體的合成方法公開文獻較多，其中，專利US5053407中公開一種合成路線，該合成路線較長，需要分離多個中間體化合物，其操作繁瑣，且收率不理想，只有50％-55％，較低；使得制備左氧氟沙星的成本增加，不適宜工業化大生產。

因此，仍然需要研究左氧氟沙星的制備方法，以獲得具有操作安全簡便，生產周期短，成本低，收率高，純度高，環境友好的方法。

發明內容

本發明的目的在于解決上述問題，提供一種操作安全簡便，生產周期短，生產成本低，適合工業化生產的左氧氟沙星及其中間體的制備方法。

一方面，本發明提供一種制備化合物(B)的方法，其包括：在反應溶劑中，在堿試劑存在下，一定反應溫度條件下，化合物(A)與N-甲基哌嗪于進行反應，經過后處理，制備得到化合物(B)

本發明上述制備化合物(B)的反應，可以在一種反應溶劑中進行，也可以在多種反應溶劑的混合溶劑中進行。在一些實施例中，所述的反應溶劑選自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMSO中的至少一種。在一些實施例中，所述的反應溶劑是甲苯，有利于反應進行和操作，有利于雜質的控制。

在一些實施方式中，上述反應的反應溫度為20℃-120℃。在一些實施方式中，上述反應的反應溫度為20℃-40℃。

所述的堿試劑選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺中的至少一種。在一些實施例中，所述的堿試劑為三乙胺。

在一些實施方式中，所述化合物(A)與N-甲基哌嗪的摩爾比為1:1.5-1:5.0。

在一些實施方式中，所述化合物(A)與堿的摩爾比為1:2.0-1:10。

在一些實施方式中，化合物(A)與N-甲基哌嗪反應的反應時間為5h-24h；或者反應時間為10h-20h。

在一些實施方式中，所述的后處理包括：降溫至20℃-30℃，直接進行下一步反應。

在一些實施方式中，一種左氧氟沙星中間體化合物(B)的制備方法包括：在反應溶劑中，化合物(A)在堿試劑存在下，與N-甲基哌嗪，在20℃-120℃進行反應，反應完畢后，經過后處理，制得化合物(B)。

在一些實施方式中，一種左氧氟沙星中間體化合物(B)的制備方法包括：在反應溶劑中，化合物(A)與N-甲基哌嗪在堿試劑存在下，在20℃-120℃進行反應；反應完畢后，降溫至20℃-30℃，制得化合物(B)溶液。

在一些實施方式中，一種左氧氟沙星中間體化合物(B)的制備方法包括：在反應溶劑中，化合物(A)與堿試劑在室溫下攪拌；然后加入N-甲基哌嗪，在20℃-40℃進行反應；反應完畢后，降溫至20℃-30℃，制得化合物(B)溶液。