[發(fā)明專利]一種含有雌三醇或其衍生物的油性注射劑

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910913644.2
• 申請日: 2019-09-26
• 公開（公告）號: CN110585124A
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盧伍黨;衛(wèi)東;何斌;劉璽
• 申請（專利權(quán)）人: 西安力邦醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/22;A61K47/44;A61K31/355;A61K31/385;A61K31/565;A61P15/02
• 代理公司: 11130 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙)
• 代理人: 王為;孟旭

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種雌三醇(或其衍生物)的油性注射劑(又稱油性遞藥貯庫)及其制備方法。本發(fā)明所述的藥物制劑，主藥雌三醇(或其衍生物)，輔料可包括溶劑、鎮(zhèn)痛劑、分散劑和抗氧化劑，所述的溶劑、鎮(zhèn)痛劑、分散劑和抗氧化劑。本發(fā)明所述藥物制劑是將藥物以油性真溶液狀態(tài)經(jīng)皮下或肌肉注射給藥后會在局部形成貯庫，溶解在油性溶液中的藥物分子隨后緩慢分配進入體內(nèi)水性間隙，再逐漸進入血循環(huán)發(fā)揮療效，因此藥物會有一定的緩釋效果，緩釋效果可控制在2d或者更長時間。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種雌三醇(或其衍生物)的油性注射劑(又稱油性遞藥貯庫)及其制備方法。

背景技術(shù)

核技術(shù)和核能的應(yīng)用取得了極大地社會效益和經(jīng)濟效益，然而廣泛的應(yīng)用相應(yīng)的帶來了核廢料與核電站泄漏事故、工業(yè)探傷機與工業(yè)放射源等設(shè)備故障、醫(yī)源性輻射損傷等核輻射事故的增長趨勢，急性放射病患者數(shù)量逐漸增加；同時由于國際局勢及地緣政治等變化，核武器、核臟彈等由戰(zhàn)爭、恐怖活動等可能帶來的核安全風(fēng)險大大增加了。

核輻射會對機體造成巨大的傷害，其危害是通過電離輻射與生物結(jié)構(gòu)的直接作用(電離、激發(fā)和碰撞)和間接作用(自由基和類自由基活性分子)導(dǎo)致物質(zhì)結(jié)構(gòu)的損傷，損傷通過分子-細胞-組織-系統(tǒng)逐層傳遞，起先導(dǎo)致細胞功能紊亂或死亡，進而引發(fā)組織、器官功能紊亂或損傷，直到出現(xiàn)可見的臨床效應(yīng)。核輻射事故的特點是機體在短時間內(nèi)受到大劑量射線暴露，機體損傷廣泛，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，目前尚缺乏有效的預(yù)防和治療手段。

隨著世界對核安全的重視以及放射治療的迅速發(fā)展，為了預(yù)防和減輕核輻射事故對人體健康的巨大危害，很多國家進行了大量的研究，以尋求開發(fā)出高效、低毒及易于個體化管理的輻射防護藥物。目前，輻射防護藥物的研究主要圍繞在抗氧化、消除自由基、促進造血、抗炎癥和提高機體免疫力等方面，常見的抗輻射藥物分為含硫類、細胞生長因子、雌激素類、天然動植物類等。

雌三醇(estriol)，化學(xué)名為(16α,17β)-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,26,7-三醇，其為白色結(jié)晶性粉末，在吡啶中易溶，在乙醇、乙醚、氯仿或二氧六環(huán)中溶解，在水和植物油中均不溶。雌三醇是體內(nèi)雌二醇的代謝產(chǎn)物，是一種弱雌活性的雌激素。雌三醇對陰道和子宮頸管具有選擇性作用，而對子宮實體及內(nèi)膜無影響，臨床上常用于子宮頸炎，尤其適用于絕經(jīng)期綜合征、老年性陰道炎等疾病的治療。在臨床實踐過程中，我國的醫(yī)藥工作者發(fā)現(xiàn)了雌三醇還可提高受輻射動物的存活率，能促進造血組織的恢復(fù)，減輕放射病人的臨床癥狀。因此對雌激素類抗輻射藥物進行了較多的研究，研究發(fā)現(xiàn)雌激素類藥物對骨髓有核細胞、造血干細胞和祖細胞都有明顯的防護作用，能促進它們的恢復(fù)且毒副作用較小。雌激素類抗輻射藥在照射暴露前后給藥均有效果，因此既能用于預(yù)防也可用于治療。目前我國的戰(zhàn)儲藥箱裝備的即是雌激素類藥物“500”針劑和“523”片劑。雌三醇原料藥水中溶解度很低，口服生物利用度很差，為了增加片劑溶解度并提高生物利用度而在甾體母核3位上增加環(huán)戊氧基、17位增加α乙炔基，雖然可以增加溶解度并改善生物利用度，但同時也會有更高的雌激素活性以及由此帶來的副作用，因此其臨床使用受到了限制；現(xiàn)有注射劑為淺灰白色油性混懸液，穩(wěn)定性較差，且不能過濾除菌，只能采用流通蒸汽滅菌方法，導(dǎo)致最終制劑的酸值、過氧化值和甲氧基苯胺值升高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高，注射痛感較高，且混懸液注射時經(jīng)常出現(xiàn)針頭被藥物顆粒阻塞的現(xiàn)象，導(dǎo)致注射不易成功，有時需要更換針頭、更換注射部位，給患者帶來很大痛苦，因此患者依從性很差。

如果利用藥物制劑工藝方法制備更佳的油性遞藥貯庫，通過制劑處方工藝的改善，降低不良反應(yīng)的發(fā)生幾率和嚴重程度，就能克服口服制劑溶解度低、生物利用度差的劣勢，同時利用油性遞藥貯庫具有一定緩釋效果的特點，改善普通制劑需要頻繁用藥的劣勢；同時克服現(xiàn)有油性注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率高，患者依從性差等缺點。無論是用于預(yù)防/治療輻射損傷，還是用于治療因激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎縮和萎縮性陰道炎，均能為臨床使用提供一種更優(yōu)的選擇。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種含有雌三醇或其衍生物的油性注射劑。