[發明專利]一種琥珀酸多西拉敏的合成方法

有效

• 申請號: 201910909042.X
• 申請日: 2019-09-25
• 公開（公告）號: CN110498764B
• 公開（公告）日: 2023-09-08
• 發明（設計）人: 高宇;潘晶晶
• 申請（專利權）人: 深圳沃蘭德藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/30
• 分類號: C07D213/30;C07C51/41;C07C55/10
• 代理公司: 濰坊正信致遠知識產權代理有限公司 37255
• 代理人: 王偉霞

1.一種琥珀酸多西拉敏的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

（1）多西拉敏堿的合成：將2-吡啶基苯基甲基甲醇加入有機溶劑Ⅰ中，分別加入鎓鹽催化劑、強堿或堿金屬及2-二甲胺基氯乙烷，所述強堿或堿金屬為氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鈉、氨基鈉、氨基鉀或金屬單質鋰、鈉、或鉀中的任一種或其組合物；所述鎓鹽催化劑為四丁基溴化銨、四丁基碘化銨中的任一種；所述2-吡啶基苯基甲基甲醇與強堿或堿金屬、2-二甲胺基氯乙烷的投料摩爾比為1：1.1～3：1～2；升溫到100～110℃反應1～2小時；然后降溫，過濾，濾出固體并收集濾液；調節所述濾液pH＝3～4，攪拌分離出水相和有機相；將有機相重復分離1次，兩次分離得到的水相合并后，再用有機溶劑Ⅰ洗滌2～3次，然后升溫至70～80℃，加入活性炭脫色后過濾，濾液在10～25℃調節pH為11～12，再加入低沸點有機溶劑提取水相三次，提取的有機相再用鹽水洗二次后干燥，最后在50～56℃減壓濃縮至干得黃色油狀物即為多西拉敏；

（2）琥珀酸多西拉敏的合成：將步驟(1)得到的多西拉敏溶于有機溶劑Ⅱ中，在50～60℃加入琥珀酸反應，然后加入藥用活性炭脫色過濾，慢慢降溫至5℃以下，攪拌結晶0.5～1小時后抽濾，再用預冷的有機溶劑Ⅱ洗滌，最后真空干燥，即得琥珀酸多西拉敏。

2.如權利要求1所述的琥珀酸多西拉敏的合成方法，其特征在于：所述有機溶劑Ⅰ的水含量0.5wt％。

3.如權利要求1所述的琥珀酸多西拉敏的合成方法，其特征在于：所述有機溶劑Ⅰ為甲苯或二甲苯及其混合物。

4.如權利要求1所述的琥珀酸多西拉敏的合成方法，其特征在于：所述低沸點有機溶劑為乙醚、異丙醚、石油醚、正己烷、環己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或幾種。

5.如權利要求1所述的琥珀酸多西拉敏的合成方法，其特征在于：所述2-吡啶基苯基甲基甲醇與有機溶劑Ⅰ的質量比為1:4～8；所述2-吡啶基苯基甲基甲醇與鎓鹽催化劑的質量比為1：0.01～0.05。

6.如權利要求1所述的琥珀酸多西拉敏的合成方法，其特征在于：所述有機溶劑Ⅱ為乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯中的一種或幾種。

7.如權利要求1所述的琥珀酸多西拉敏的合成方法，其特征在于：所述多西拉敏與琥珀酸的摩爾比為?1：0.85～1；所述多西拉敏與有機溶劑Ⅱ的質量比為1:1.5～5。