[發明專利]一種琥珀酸多西拉敏的合成方法

有效

• 申請號: 201910909042.X
• 申請日: 2019-09-25
• 公開（公告）號: CN110498764B
• 公開（公告）日: 2023-09-08
• 發明（設計）人: 高宇;潘晶晶
• 申請（專利權）人: 深圳沃蘭德藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/30
• 分類號: C07D213/30;C07C51/41;C07C55/10
• 代理公司: 濰坊正信致遠知識產權代理有限公司 37255
• 代理人: 王偉霞

本發明公開了一種琥珀酸多西拉敏的合成方法，(1)將2?吡啶基苯基甲基甲醇加入有機溶劑Ⅰ中，分別加入催化劑、強堿或堿金屬及2?二甲胺基氯乙烷，升溫到100～110℃反應1～2小時；然后降溫，過濾；將水相用有機溶劑Ⅰ反洗，然后升溫至70～80℃，加入活性炭脫色后過濾，再加入低沸點有機溶劑提取，提取的有機相干燥，最后在50～56℃減壓濃縮至干得多西拉敏；(2)將多西拉敏溶于有機溶劑Ⅱ中，在50～60℃加入琥珀酸反應，然后加入藥用活性炭脫色過濾，降溫至5℃以下，攪拌結晶后抽濾，再用預冷的有機溶劑Ⅱ洗滌，最后真空干燥，即得琥珀酸多西拉敏。本發明的合成方法簡化了操作，降低了能耗；而且反應轉化率高、收率高。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種琥珀酸多西拉敏的合成技術。

背景技術

琥珀酸多西拉敏是一類乙醇胺類藥物，具有抗組胺作用、抗膽堿作用和顯著的鎮靜作用，具有活性強而胃腸道副作用低等特點，適用于多種過敏性皮膚病，枯草熱，過敏性鼻炎，哮喘性支氣管炎等。現有公開的專利文獻中合成琥珀酸多西拉敏的路線如下：

2-吡啶基苯基甲基甲醇與2-二甲胺基氯乙烷在有機堿作用下生成多西拉敏堿；然后多西拉敏堿與琥珀酸成鹽得琥珀酸多西拉敏。

專利CN102108059B公開的多西拉敏合成方法：采用2-吡啶基苯基甲基甲醇與氨基鈉反應，生成2-吡啶基苯基甲基甲醇鈉，溶劑為二甲苯，反應回流5小時后，再將2-二甲氨基氯乙烷滴加到反應液中，繼續回流反應20小時，用水淬滅反應。得到的混合物通過柱層析洗脫，將2-吡啶基苯基甲基甲醇和多西拉敏分離。

成鹽方法：多西拉敏與琥珀酸加入約4倍丙酮，加熱攪拌至溶解，繼續攪拌半小時。冷卻至室溫，然后放入冰箱-20℃冷凍24小時。將粗產品繼續用丙酮加熱溶解重結晶。

專利CN103524403B公開的多西拉敏合成方法：將氨基鈉和二甲苯加入三口燒瓶中，加熱到140℃；將2-吡啶基苯基甲基甲醇混合二甲苯滴入上述反應體系，并在此條件下回流反應5h；將二甲氨基氯乙烷混合二甲苯溶液緩慢滴入反應體系，回流反應3～4h。待反應結束，滴加飽和NH₄Cl水溶液，攪拌0.5h，再加水，調PH值至2～3，棄除有機相，保留水相，水相用乙酸乙酯萃取，棄去有機相；水相調PH值至5～6，加乙酸乙酯萃取，棄去有機相，該步可除去大部分未反應的2-吡啶基苯基甲基甲醇和一部分雜質；水相調PH值至9～10，加乙酸乙酯萃取，保留有機相，將有機相干燥、旋干，得油狀的粗產品；將油狀的粗產品用硅膠拌樣過柱，收集洗脫液旋干得多西拉敏。

成鹽方法：多西拉敏和琥珀酸加入2.5倍的丙酮，加熱回流至固體溶解，繼續攪拌1h；將丙酮蒸出再加入2倍異丙醚，超聲10min，除去上層的異丙醚，旋干并加入2倍丙酮，0℃下攪拌析晶，抽濾得粗產品。將粗產品用丙酮重結晶二次。

專利CN105237467B公開的多西拉敏合成方法：冰浴0-5℃，2-吡啶基苯基甲基甲醇溶于二甲苯中，氮氣保護下，加入氨基鈉，攪拌15-30分鐘，加入二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽，0-5℃攪拌15-30分鐘，緩慢升溫至140-150℃，回流攪拌反應50min-70min，反應完畢，經淬滅、萃取、干燥有機相、減壓蒸餾溶劑，得多西拉敏；

成鹽方法:多西拉敏溶于異丙醇和乙酸乙酯的混合溶液(沒有明確溶劑質量倍數)，在一定溫度下加入琥珀酸，成鹽后降溫析晶，抽濾、有機溶劑洗滌得到琥珀酸多西拉敏，所述的異丙醇和乙酸乙酯混合溶劑的體積比為(0.5-2):1