[發明專利]4-棕櫚酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法、及維生素A棕櫚酸酯的合成方法

有效

• 申請號: 201910907974.0
• 申請日: 2019-09-24
• 公開（公告）號: CN112624920B
• 公開（公告）日: 2023-08-29
• 發明（設計）人: 邢長宇;曹志華;胡軍;劉烽;張勇
• 申請（專利權）人: 北京藏衛信康醫藥研發有限公司;內蒙古白醫制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C67/29
• 分類號: C07C67/29;C07C69/24;C07C403/12
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 楊宏軍;李國卿

本發明公開了一種維生素A棕櫚酸酯中間體4?棕櫚酰氧基?2?甲基?2?丁烯醛的合成方法，及其在維生素A棕櫚酸酯合成中的應用，以及使用該中間體合成維生素A棕櫚酸酯的方法。上述方法在引入醛基的過程中，采用無溶劑反應條件，提高反應收率的同時避免了有機溶劑的使用，降低了生產成本，操作簡便，適合工業化大規模生產。

技術領域

本發明涉及一種維生素A棕櫚酸酯中間體4-棕櫚酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法及其應用、以及使用該中間體合成維生素A棕櫚酸酯的方法。

背景技術

維生素A是一種天然脂溶性維生素，是人體正常代謝不可缺少的一種物質，被廣泛應用于食品、藥物、化妝品、飼料添加劑等領域。由于維生素A對光、熱、氧化劑都不穩定，所以商業合成目標均為維生素A的脂肪酸酯，如維生素A醋酸酯、維生素A棕櫚酸酯。維生素A棕櫚酸酯多以醋酸酯為原料經過酯交換(化學法或酶法)得到。化學法存在收率偏低，能耗高，環境污染等問題，酶法則存在脂肪酶制作復雜，生產成本高等問題。

由于酯基是在合成路線的前段引入的，所以在前段就引入棕櫚酸酯即能避免上述化學法和酶法的問題。酯基片段是通過4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛引入的。4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成主要有二甲氧基丙酮法、異戊二烯法、羥醛縮合法和Riley氧化法。

BASF公司的Pommer等人利用二甲氧基丙酮法來制備4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，其反應過程如下：

該方法以二甲氧基丙酮為原料，經過乙炔化、氫化后得到烯丙醇，再經乙酰化、重排得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的縮醛形式，水解后釋放出醛基得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。該方法原料便宜，路線成熟，但是用到乙炔和氫氣，容易發生安全事故。

發明人嘗試以此方法合成4-棕櫚酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛時發現，由于棕櫚酰基的位阻比乙酰基大，酯化反應步驟無法進行。

另外，US5527952A及CN1097414A公開了利用異戊二烯法來制備4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，其反應過程如下：

該方法以異戊二烯為原料，用次氯酸鹽加成得含氯的烯丙醇，經重排、酰化后得到烯丙基氯化物，烯丙基氯化物與甲酸鹽反應合成甲酸酯，繼續水解、氧化，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。該反應第一步需要精確地控制pH值，操作不易，而且反應過程中引入的氯元素會產生較多含氯廢水，對環境不利。

發明人嘗試以此方法合成4-棕櫚酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛時發現，同樣由于棕櫚酰基的位阻比乙酰基大，酯化步驟中只有伯醇能引入棕櫚酰基而叔醇無法引入，導致收率很低。

另外，DE3639562公開了利用羥醛縮合法來制備4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，其反應過程如下：

該方法以乙酰氧基乙醛和丙醛為原料，通過二者之間的羥醛縮合反應直接得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。該方法步驟短，效率高，但是很難避免底物自身縮合的副反應，而且，乙酰氧基乙醛較難制備，丙醛沸點較低，不易操作。

另外，CN108002967A公開了利用Riley氧化法來制備4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，反應過程如下：

該方法以二氧化硒為氧化劑，添加醛類物質為催化劑，在異丙醇/水溶液中可以將各種異戊烯基衍生物氧化成相應的醛。

該方法對低分子量底物效果好，對高分子量底物的效果較差，發明人嘗試以此方法合成4-棕櫚酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛時發現，原料不能完全溶解，反應時間長且反應不完全，導致收率降低。