[發明專利]一種帕唑帕尼中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910901096.1
• 申請日: 2019-09-23
• 公開（公告）號: CN112538073A
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: 李函璞;李勇剛;王卓;殷保勝
• 申請（專利權）人: 上海天慈中商藥業有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;徐迅

本發明提供了一種帕唑帕尼關鍵中間體2,3?二甲基?N?(2?氯嘧啶?4?基)?N?甲基?2H?吲唑?6?胺的制備方法。利用6?鹵代?2,3?二甲基?2H?吲唑為原料，經反應得到N,2,3?三甲基?2H?吲唑?6?胺；再進一步反應得到2,3?二甲基?N?(2?氯嘧啶?4?基)?N?甲基?2H?吲唑?6?胺。該方法合成路線短，原料易得成本低廉，反應條件溫和，安全性高，且收率高，適宜工業化大生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種帕唑帕尼關鍵中間體N,2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺和2,3-二甲基N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺的制備方法。

背景技術

鹽酸帕唑帕尼，即化學名為5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽，是第二代多靶點酪氨酸酶抑制劑。由英國GlaxoSmithKline公司研發，2009年10月獲美國FDA批準上市，臨床用于治療晚期腎癌。2,3-二甲基N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺為制備鹽酸帕唑帕尼的關鍵中間體，其與2-甲基-5-氨基苯磺酰胺縮合、成鹽，即可得鹽酸帕唑帕尼。

專利W002059110所述的方法如下：

在第二步反應中，是用碘甲烷或者硫酸二甲酯作為N甲基化試劑，在大量生產中，碘甲烷和硫酸二甲酯毒性較大，具有危險性和和較低的可操作性，而且還使用了價格昂貴的碳酸銫。

CN201210131002.5中公開的方法里，路線如下：

該路線中，合成路線長，需要金屬鉀或金屬鈉參與反應使氮-碳雙鍵還原，安全性低。

因此，需要提供一種合成路線短，原料易得，反應條件溫和，安全性高，且收率高的2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺方制備法。

發明內容

本發明提供一種合成路線短，原料易得成本低廉，反應條件溫和，低毒性，且收率高的帕唑帕尼中間體N,2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺的制備方法。

本發明另一方面提供了一種帕唑帕尼中間體2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺的制備方法。

本發明第一方面，提供了一種式II化合物的制備方法，包括步驟：

(v)在惰性溶劑中，式III化合物與式IV化合物反應，得到式Ⅱ化合物；

其中，式III化合物和式IV化合物中X各自獨立的為鹵素。

在另一優選例中，式IV化合物中X為溴、氯或碘；較佳的，溴或氯，更佳地，氯。

在另一優選例中，式III化合物中的X為溴、氯或碘，較佳的，溴或氯，更佳地，溴。

在另一優選例中，所述反應為氨解反應。

在另一優選例中，步驟(v)中所述反應具有一個或多個以下特征：

所述惰性溶劑選自下組：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醇、甲醇、異丙醇、吡啶，或其組合；較佳地，乙醇；

所述反應的溫度為20-100℃,較佳地，60-80℃，更佳地，70-80℃；

所述反應的時間為0.5-12h，較佳地，0.5-8h，更佳地，2-6h，更佳地，3-5h。

在另一優選例中，所述式III化合物與式IV化合物的摩爾比為1:0.8-2，較佳地，1:0.9-1.8，更佳地，1:1.2-1.6。