[發明專利]一種坎地沙坦酯速釋小丸

在審

• 申請號: 201910896641.2
• 申請日: 2019-09-23
• 公開（公告）號: CN110638764A
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 劉杰;郭銳;謝斌;關東;楊冬;劉彥杉;陳新民;焦慎超
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/38;A61K9/48;A61K31/4184;A61P9/12;A61P9/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種坎地沙坦酯速釋小丸，由內至外依次包括空白丸心和載藥層；所述空白丸芯由蔗糖和淀粉組成，其粒徑為0.2~0.3mm；所述載藥層由坎地沙坦酯、一水乳糖、預膠化淀粉、羥丙纖維素、聚乙烯醇?聚乙二醇共聚物組成，其中，坎地沙坦酯的粒徑分布D90小于10um；所述空白丸芯和載藥層的質量比為（5~10）：（8~12）。本發明的坎地沙坦酯速釋小丸采用粉末層積制備工藝生產，操作簡單，生產效率高，可以用于填充膠囊。與已上市的坎地沙坦酯片相比，本發明制備的坎地沙坦酯速釋小丸，能夠避免壓片時局部溫度過高導致的坎地沙坦酯降解，質量穩定性高。

技術領域

本發明屬于藥物領域，尤其涉及一種坎地沙坦酯速釋小丸。

背景技術

坎地沙坦酯由日本Takeda Pharmaceutical Company Limited（日本武田藥品株氏會社）率先研制，后阿斯利康制藥加入聯合開發，于1997年4月首先在英國獲準上市用于治療高血壓，商品名為Atacand，同年11月在瑞典上市。1998年后已在美國、法國等多國上市。劑型為片劑，規格有4、8、16、32mg/片。本品于2002年9月12日獲準進口中國，商品名“必洛斯”，規格為4mg、8mg，適應癥為高血壓病。天津武田藥品有限公司于2008年獲準坎地沙坦酯片本地化生產，規格8mg，2010年獲準16mg規格產品本地化生產。目前，坎地沙坦酯已在全球70多個國家上市銷售，商品名為Atacand、Blopress（必洛斯）。

坎地沙坦酯片可用于治療原發性高血壓，口服，一般成人1日1次，4~8mg坎地沙坦酯，必要時可增加劑量至16mg。在治療心力衰時，口服，推薦起始劑量為1日1次，4mg坎地沙坦酯。根據患者的耐受情況，每隔約2周劑量加倍至目標劑量32mg。《中國老年高血壓管理指南2019》中顯示，坎地沙坦的每日劑量為4-32mg/d，與坎地沙坦酯片說明書一致。

坎地沙坦酯為白色或類白色結晶性粉末，分子式為C₃₃H₃₄N₆O₆，分子量為610.67。化學名稱為(±)-1-[[（環己氧代）羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑基-5)-[1,1′-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，按干燥品計算，含C33H34N6O6不低于99.0%。熔點（中國藥典2015年版二部附錄Ⅵ C）為159~164℃，熔融同時分解。在三氯甲烷中易溶，在冰醋酸中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。貯藏條件密封保存。

文獻報道，臨床應用中的坎地沙坦酯片中的坎地沙坦酯原料藥晶型為晶型I，該晶型在高濕、光照條件下比較穩定，但是，在高溫條件下，尤其在60℃條件下容易降解。

為了進一步深入了解坎地沙坦酯的穩定性，從市場上購得日本武田藥品株式會社生產的坎地沙坦酯片，從包裝中取出裸片，分別在高溫（60℃、40℃）、高濕（92.5%RH、75%RH）、強光（4500LX）條件下，考察其在0天、5天、10天和30天時的性狀、雜質、溶出度、含量等變化，評價其在影響因素條件下的穩定性。研究結果表明，坎地沙坦酯片在高濕、光照條件下相對比較穩定，但是，在高溫條件下，尤其是在60℃條件下容易降解。因此，我們在設計坎地沙坦酯片的處方和工藝時，應避免高溫的出現，包括制粒和壓片過程中出現的擠壓產生的高溫。

申請號為CN92113172.0的中國專利中，專利申請人為武田藥品工業株氏會社，發明名稱為“口服藥物組合物的制備方法”，該發明把血管緊張素II受體拮抗劑（包括坎地沙坦酯等）化合物的配方中加入低熔點油性化合物，可以明顯地抑制活性成分降解，提高產品的穩定性。在坎地沙坦酯片的配方中摻入低熔點油性化合物，不僅可以減小在揉捏、制粒和高壓下模壓步驟引起的晶體混亂化，而且有進一步改善模壓性和降低升高了的壓力的優點。該發明把低熔點油性化合物摻入到活性組分制備的可口服的藥物組合物，可以抑制由壓縮引起的放置過程中的分解，從而提供穩定的組合物。該發明更適用于模壓法（例如在高壓下制粒或模壓）制備的固體組合物（例如顆粒劑和片劑，最好是片劑）。