[發明專利]一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201910894328.5
• 申請日: 2019-09-20
• 公開（公告）號: CN110642801A
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 彭錦安;黃生宏;李方林
• 申請（專利權）人: 深圳市祥根生物科技有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08
• 代理公司: 11265 北京挺立專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 葉樹明

本發明涉及藥物化學合成技術領域，具體涉及一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，該方法是以5?甲基?3?苯基異惡唑?4?羧酸和3?溴苯磺胺為原料，在碳酸銀和Pd催化劑作用下通過偶聯反應生成N?[3?(5?甲基?3?苯基?4?異惡唑基)苯基]磺酰胺，然后再與丙酰氯進行酰化反應生成N?[[3?(5?甲基?3?苯基?4?異惡唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺。與現有技術相比，本發明的制備方法具有原料廉價易得，合成步驟簡單，反應條件溫和易于控制的優點，而且減少了副產物生成，大大提高了產物收率為，降低成本，整個工藝過程穩定，重現性好，適用于規模化生產。

技術領域

本發明涉及藥物化學合成技術領域，具體涉及一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法。

背景技術

帕瑞昔布(parecoxib)，化學名為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，化學結構式如(Ⅰ)所示。該藥是Pharmacia公司研發的首個可靜脈給藥和肌肉注射的特異性環氧合酶-2(COX-2)抑制劑，2002年在英國上市。

目前，市面上所售帕瑞昔布在合成過程中普遍采用了磺化發生，不可避免會產生間位異構體，可能殘留到帕瑞昔布終產品中，進而影響產品質量，其結構式如(Ⅱ)所示。

例如專利CN104557756A公開了一種帕瑞昔布間位異構雜質的合成方法，該方法是以5-甲基-3,4-二苯基異惡唑為原料，經磺化反應、胺化反應和丙酰化反應得到帕瑞昔布間位異構雜質。該方法的合成路線如下：

以上合成路線仍然采用了磺化反應，雖然在氯化鋅作用下在間位磺化，但是仍然不可控制會發生對位磺化反應，不能保證異構體不產生，從而影響產物分離和鑒別。

此外，專利CN109134395A還公開了一種帕瑞昔布間位異構雜質的合成方法，該方法是以K-2和K-3為原料，經過環化反應、還原反應、重氮化、磺酰化、氨基取代反應及酰化反應生成帕瑞昔布間位異構雜質。該方法的合成路線如下：

該方法步驟繁瑣，雖然保證了位置確定結構產物，但是使用了鈀/碳催化氫化及重氮化等危險反應，從而導致存在成本高昂，安全因素不可控等缺點。

藥品質量直接關系到患者的健康和生命安全，關乎著社會醫療安全問題，是藥品安全性、有效性及穩定性的前提保證。雜質研究是藥物質量研究的一項重要內容，雜質研究及控制是藥品質量保證的關鍵要素之一。帕瑞昔布間位異構雜質是帕瑞昔布的同分異構體，在合成帕瑞昔布的過程中可能會產生該雜質。故，提供一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法用于帕瑞昔布工藝研究和質量控制有著重要的現實意義。

綜上，設計安全簡單、專一化的制備方法，以減少副產物生成，提高產物收率為，降低成本是帕瑞昔布間位異構雜質制備過程研究的關鍵，也是現有技術尚未能解決的技術難題。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中的不足，而提供一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，該方法合成步驟簡單，減少了副產物生成，大大提高了產物收率為，降低了成本。

本發明的目的通過以下技術方案實現：

提供一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，所述帕瑞昔布間位異構雜質為N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，該制備方法包括以下步驟：

S1)偶聯反應：在惰性氣體保護下，將等當量的5-甲基-3-苯基異惡唑-4-羧酸和3-溴苯磺胺溶解在第一溶劑中，加入碳酸銀、三苯基膦和Pd催化劑，在第一溫度下偶聯生成N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰胺；