[發明專利]一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201910894328.5
• 申請日: 2019-09-20
• 公開（公告）號: CN110642801A
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 彭錦安;黃生宏;李方林
• 申請（專利權）人: 深圳市祥根生物科技有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08
• 代理公司: 11265 北京挺立專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 葉樹明

1.一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，所述帕瑞昔布間位異構雜質為N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，其特征在于：該制備方法包括以下步驟：

S1)偶聯反應：在惰性氣體保護下，將等當量的5-甲基-3-苯基異惡唑-4-羧酸和3-溴苯磺胺溶解在第一溶劑中，加入碳酸銀、三苯基膦和Pd催化劑，在第一溫度下偶聯生成N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰胺；

S2)丙酰化反應：N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰胺與丙酰氯溶解在第二溶劑中，在堿的作用下酰化生成N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，即帕瑞昔布間位異構雜質。

2.根據權利要求1所述的一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，其特征在于：步驟S1中，所述的第一溶劑為無水二甲基亞砜、無水N-甲基吡咯烷酮、無水N,N-二甲基丙烯基脲和無水N,N-二甲基乙酰胺中的任意一種，且其加入體積(V)與5-甲基-3-苯基異惡唑-4-羧酸質量(M)之比為V：M＝5～15:1。

3.根據權利要求1所述的一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，其特征在于：步驟S1中，加入碳酸銀的物質的量(mol)與5-甲基-3-苯基異惡唑-4-羧酸物質的量(mol)之比為2～6:1。

4.根據權利要求1所述的一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，其特征在于：步驟S1中，加入三苯基膦的物質的量(mol)與5-甲基-3-苯基異惡唑-4-羧酸物質的量(mol)之比為0.5～1:1。

5.根據權利要求1所述的一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，其特征在于：步驟S1中，所述Pd催化劑為氯化鈀、二(乙酰丙酮)鈀(II)、醋酸鈀和三氟乙酸鈀中的任意一種，且其加入的物質的量(mol)與5-甲基-3-苯基異惡唑-4-羧酸物質的量(mol)之比為0.05～0.3:1。

6.根據權利要求1所述的一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，其特征在于：步驟S1中，所述第一溫度為130～180℃。

7.根據權利要求1所述的一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，其特征在于：步驟S2中，所述N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰胺與丙酰氯的物質的量(mol)之比為0.8～1.0:1。

8.根據權利要求1所述的一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，其特征在于：步驟S2中，所述第二溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中的任意一種，且其加入體積(V)與N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰胺的質量(M)之比為V：M＝5～15:1。

9.根據權利要求1所述的一種帕瑞昔布間位異構雜質的制備方法，其特征在于：步驟S2中，所述堿為三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鉀和碳酸鈉中的任意一種，且加入的堿的物質的量(mol)與N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰胺的物質的量(mol)之比為1.0～3.0:1。