[發明專利]一種二唑類衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910888371.0
• 申請日: 2019-09-19
• 公開（公告）號: CN110483493A
• 公開（公告）日: 2019-11-22
• 發明（設計）人: 陳惠雄;鄢龍家;黎永良;鄧明高;陳安超
• 申請（專利權）人: 廣東工業大學
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61P35/00
• 代理公司: 11227 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 許慶勝<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明屬于藥物技術領域，尤其涉及一種二唑類衍生物及其制備方法和應用。本發明提供了一種二唑類衍生物，所述二唑類衍生物的結構式如式(Ⅰ)所示，本發明二唑類衍生物結構新穎、具有較好的水溶性、對酪氨酸激酶和腫瘤細胞均具有較強的抑制作用，可作為酪氨酸激酶抑制劑，在制備抗腫瘤藥物中具有很好的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，尤其涉及一種二唑類衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是一類惡性腫瘤，隨著國民經濟的發展，癌癥已經成為威脅人類健康的第一大殺手。根據世界衛生組織的最新統計數據，在2008年全球大約有1270萬癌癥病例，其中760萬癌癥患者死亡。腫瘤治療給患者帶來沉重的經濟負擔，為社會帶來巨大的健康危機，因而引起人們的普遍關注。

近二十年來，信號轉導的選擇性調制腫瘤細胞的途徑一直是抗腫瘤藥物研究的焦點。幾種靶向性激酶抑制劑，如甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼和厄洛替尼均獲得成功。盡管腫瘤治療取得了很大進展，但是因腫瘤而導致的癌癥死亡率仍然很高。當前研究中的突出問題是現有的抗癌藥物對正常細胞的毒性以及耐藥性的問題。因此，開發新型抗腫瘤藥物仍然是研究的熱點。

隨著現代病理學以及生命科學的發展，腫瘤細胞內信號轉導、細胞周期調控、細胞凋亡誘導等腫瘤發生發展過程以及作用機制已經逐漸明確，針對病理過程中某個關鍵酶或者受體為靶點設計靶向性藥物已成為抗腫瘤藥物研發的一個重要方向。許多研究表明，酪氨酸激酶在腫瘤發生發展過程中發揮著極其重要的作用，而以酪氨酸激酶為靶點的藥物也已成為當前抗腫瘤藥物研究的主流趨勢之一。酪氨酸激酶是能催化三磷酸腺苷(ATP)上的γ-磷酸基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使其發生磷酸化的一類激酶，參與正常細胞的生長調節和信號傳遞，在多種生理過程中發揮重要作用。酪氨酸激酶的異常表達與腫瘤的增殖、侵襲、轉移、凋亡以及腫瘤新生血管的生成等密切相關，因此，可通過抑制或干擾酪氨酸激酶來實現對腫瘤的預防和治療。

酪氨酸激酶屬于蛋白激酶家族，按其結構可以分為兩大類:受體酪氨酸蛋白激酶(Receptor PTKs)和非受體酪氨酸蛋白激酶(Non-receptor PTKs)，這兩類酪氨酸蛋白激酶按結構同源性可進一步分為多個酶屬。基因組數據的分析表明，人體共有518種激酶基因,其中90種PTKs已被發現，包括受體型的酪氨酸激酶58種和非受體型的酪氨酸激酶32種。受體型的酪氨酸激酶包括血小板生長因子受體(platelet-derived growth factorreceptor,PDGFR)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)等成員,它們通常具有一個胞外結構域、一個跨膜區以及一個細胞內激酶域。癌癥臨床研究表明,這些受體及其配體與很多腫瘤都有重要聯系，很多癌癥出現了相關生長因子的過量表達,導致過量的酪氨酸磷酸化信號傳入細胞。非受體型的酪氨酸激酶(nrPTKs)一般沒有胞外結構，它們通常與細胞膜耦聯或存在于胞質中，包括Abl激酶、Src激酶、C-端Src激酶等成員。在腫瘤組織中nrPTKs常被激活，再激活下游的信號傳導途徑,促進細胞增殖、抵抗細胞凋亡,促使腫瘤發生和發展。

在過去的十幾年中,酪氨酸激酶小分子抑制劑的開發取得了巨大的成功,100多個分子進入臨床研究，有8個小分子抑制劑先后上市。雖然酪氨酸激酶小分子抑制劑的開發取得了上述的很多進展，但也面臨著諸多挑戰，腫瘤細胞基因突變所造成的激酶抑制劑耐藥問題越來越嚴重。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種二唑類衍生物及其制備方法和應用，用于提供一種新型酪氨酸激酶小分子抑制劑，緩解腫瘤細胞基因突變所造成的激酶抑制劑耐藥問題。

本發明的具體技術方案如下：

一種二唑類衍生物，所述二唑類衍生物的結構式如式(I)所示：

其中，X為O或S；