[發明專利]小分子化合物WK369在制備治療卵巢癌藥物中的應用

在審

• 申請號: 201910885355.6
• 申請日: 2019-09-19
• 公開（公告）號: CN112516145A
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 易正芳;謝玖清;邢雅婧;郭偉凱;周渺燃;陳益華;劉明耀
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P35/00;A61P15/08;A61P35/02;A61P35/04
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種如式(I)所示的小分子化合物WK369在制備治療卵巢癌藥物中的應用，作為新型B細胞淋巴因子6(BCL6)的抑制劑，在分子水平該化合物可以競爭性結合到BCL6N端的BTB/POZ結構域，阻斷BCL6與轉錄共抑制子SMRT的相互作用，抑制BCL6的轉錄抑制功能，使BCL6下游的靶基因重新激活。在細胞水平上該化合物能夠選擇性的抑制BCL6高表達卵巢癌細胞的增殖和遷移，促進其發生周期阻滯和凋亡。在動物水平上，該化合物能夠顯著抑制小鼠生發中心的形成以及BCL6高表達卵巢癌耐藥腫瘤的生長和轉移，并且上述給藥過程中未顯示明顯的毒性，具有治療BCL6高表達耐藥卵巢癌的良好應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及小分子化合物WK369作為BCL6抑制劑在制備治療卵巢癌疾病的藥物中的應用。

背景技術

在全球范圍內，卵巢癌(Ovarian cancer)是發病率僅次于子宮癌的第二常見女性生殖系統惡性腫瘤。此外，卵巢癌也是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，平均每年約有24萬例卵巢癌新增病例和1.5萬人死于卵巢癌，其五年生存率低于45％(CA CancerJClin.2019Jan；69(1):7-34)。

世界衛生組織(WHO)根據卵巢癌細胞的起源，發病機理，惡性程度以及預后等因素，將卵巢癌主要分為表面上皮性腫瘤，生殖細胞腫瘤，性索基質細胞腫瘤以及轉移灶腫瘤四種類型，其中最常見的是上皮性腫瘤，大約有90％的惡性卵巢癌都起源于此。國際婦產科聯合會(FIGO)根據癌癥轉移情況對卵巢癌的病理學分期進行了標準劃分，主要分為病變局限于卵巢(I期)；卵巢伴盆腔轉移，包括轉移到子宮或輸卵管內(II期)；病變轉移到盆腔以外或腹膜后淋巴結(III期)；遠端轉移，包括轉移到遠端器官、腹部外淋巴結等(IV期)四個時期。由于卵巢癌早期癥狀不明顯，約有60％的患者在診斷時已經發生了遠端轉移，因此隨著分期的靠后，患者五年生存率明顯下降，發生遠端轉移后的患者五年生存率僅為25％左右。

目前，卵巢癌的一線療法是腫瘤細胞減滅術和化療，腫瘤細胞減滅術是通過手術最大程度的去除可見的殘余腫瘤，使殘余腫瘤小于1cm或全部去除才會有較好預后，而化療則主要是基于鉑類和紫杉醇類藥物進行，通常伴隨有較多的毒副作用，例如惡心，骨髓抑制，脫發，周圍神經病變，疲勞等。目前，一些新的方法加入到了一線治療中，如：提高紫杉醇的給藥密度并結合抗血管生成藥物貝伐單抗聯合治療，間隔腫瘤細胞減滅術等。這些方法治療強度更高，在一定程度上可以提高患者的生存率，但是也增加了患者毒副作用以及患者的經濟負擔。另外，由于大多數卵巢癌患者發生腹腔轉移，因此提出了腹腔內化療以及腹腔溫熱灌注化療等治療手段，但這些治療方法并不能解決化療藥物治療過程中表現出的高度毒性和并發癥等問題，目前存在一些爭議，需要在臨床試驗中進行確認。盡管患者對一線化療有一定的反應率，但復發的問題依然很嚴重。據統計，在一線卵巢癌的治療中，約有50％的患者會復發，其中25％的患者出現鉑耐藥，生存期不超過一年。復發性卵巢癌的主要治療方法依然是根據患者腫瘤對鉑類化療藥物的敏感性選擇不同的二線化療藥物或考慮再次切除治療。這些方法只能緩解病情，且化療藥物缺乏靶向性，無法解決再次復發，耐藥以及副作用等問題(Cancer ChemotherPharmacol.2018Jan；81(1):17-38)。

現有的各類生物靶向藥物對卵巢癌有一定的療效。如：血管生成抑制劑，聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑等。其中，血管生成抑制劑貝伐單抗以及幾種PARP抑制劑已經獲得FDA批準用于卵巢癌的治療，貝伐單抗和奧拉帕尼是在中國已上市的藥物。但有研究表明，不是所有患者都會對PARP抑制劑產生反應，在治療過程中依然存在耐藥使得有效用藥濃度增加等問題(WomensHealth(Lond).2016Jun；12(3):363-78)。此外，臨床II期和III期的研究表明，奧卡帕尼并不能延長鉑敏感的復發型卵巢癌患者的總生存期(OS)(Lancet Oncol,2014.15(8)：p.852-61)。因此，迫切需要新的靶向治療方法來改善卵巢癌的臨床療效。