[發明專利]一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法

有效

• 申請號: 201910876272.0
• 申請日: 2019-09-17
• 公開（公告）號: CN110483391B
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: 楊渭光;趙宇;程立;黃連芳;李立;羅輝
• 申請（專利權）人: 廣東醫科大學
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;C07D405/04
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 王科

本發明公開了有機化學合成領域的一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，所述合成方法以銅化合物作為催化劑，在配體存在下，于有機溶劑中，O?乙酰基芳基乙酮肟衍生物(II)、芳基醛(III)、磺酰基疊氮(IV)、芳基胺(V)和α?羰基端炔(VI)共五組分進行反應，從而得到了結構多樣化的煙酰亞胺酰胺衍生物(I)，具有產物產率高、純度高、原子經濟性高等諸多優點，具有良好的科研價值和應用前景，為該類化合物的制備提供了全新路線，可在藥物中間體、農藥中間體等領域中發揮重要作用，降低生產成本，在工業和科研上具有良好的應用價值和潛力。

技術領域

本發明涉及有機化學合成技術領域，本發明提供了一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，更特別地涉及一種2，N，4，6-四取代-N’-磺酰基煙酰亞胺酰胺化合物的合成方法。

背景技術

煙酰胺是輔酶I和輔酶II的組成部分，成為許多脫氫酶的輔酶。缺乏時可影響細胞的正常呼吸和代謝而引起糙皮病。主要用于防治糙皮病、口炎、舌炎，用于治療冠心病、病毒性心肌炎、風濕性心臟病及少數洋地黃中毒等伴發的心律失常，在心血管系統主要用于防治心臟傳導阻滯、冠心病、病毒性心肌炎、風濕性心臟病及洋地黃中毒引起的緩慢型心律失常，是一類非常重要的有機分子，是輔酶以及藥物中的重要結構。

煙酰胺衍生物在抗真菌方面能特異性的抑制介導組蛋白H3上56位賴氨酸去乙酰化酶的活性從而產生抗真菌作用。鑒于煙酰胺衍生物廣泛且安全的藥理學作用，并且現有的資料中，煙酰胺的結構相對單一，種類較少，抗真菌的藥效有待進一步提高，我們期待通過設計催化合成方法，開發新型的，抗真菌藥效更高的煙酰胺衍生物。

Allais，C.等人(“Metal-free multicomponent syntheses of pyridines”，Chem.Rev.2014，114，10829-10868.)發明了由β-羰基酰胺衍生物、另一羰基化合物、醛、銨為起始原料經Hantzsch吡啶合成法合成煙酰胺衍生物的合成技術。該技術路線先合成二氫吡啶，再外加入亞硝酸或鐵氰化鉀等氧化劑進行氧化得到目標產物，經多步合成，難操作。

Khan，M.N.等人(“A simple and efficient method for the facile accessofhighly functionalized pyridines and their fluorescence property studies”，RSC Adv.2012，2，12305-12314.)報道了由丙二腈衍生物為起始原料先合成3-氰基吡啶，進一步水解氰基得到煙酰胺衍生物的關鍵技術。該技術路線也需要多步進行，且在水解過程中存在反應條件苛刻、官能團兼容性差和對環境不友好等缺點。

近幾年，以酮肟或者酮肟酯為起始原料合成多取代吡啶的技術是研究的熱點。該技術使用具有氧化性的肟為原料，不僅可提供胺源，且在反應中氧化生成的二氫吡啶，實現了一鍋法的合成。但由于另一原料β-羰基酰胺衍生物在此反應中活性低，導致產物產率低，且一些復雜的β-羰基酰胺衍生物需要提前合成等原因，限制了產物的多樣性。因此，發展一種原料易得、條件簡單、高效的一鍋法合成煙酰胺衍生物是十分必要的。

如上所述，現有技術中已經公開了煙酰胺衍生物多種合成方法，但這些方法存在經多步處理合成、原料昂貴難獲得，產物產率低，產物結構單一等缺點，對于發展新型的煙酰胺衍生物及其催化合成方法，仍存在必要，這也正是本發明得以完成的基礎和動力所在。

基于此，本發明設計了一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，以解決上述提到的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，該合成方法為：