[發明專利]一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法

有效

• 申請號: 201910876272.0
• 申請日: 2019-09-17
• 公開（公告）號: CN110483391B
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: 楊渭光;趙宇;程立;黃連芳;李立;羅輝
• 申請（專利權）人: 廣東醫科大學
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;C07D405/04
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 王科

1.一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，其特征在于：該合成方法為：

以銅化合物作為催化劑，在配體存在下，于有機溶劑中，通過式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、式(III)中的芳基醛、式(IV)中的磺酰基疊氮、式(V)中的芳基胺和式(VI)中的α-羰基端炔共五組分經過環加成、親核加成、縮合一系列反應，得到式(I)中的2，N，4，6-四取代-N’-磺酰基煙酰亞胺酰胺的衍生物：

上述結構式中，R¹、R²、R⁴各自獨立地選自如下基團：

其中，*表示與C或N相連，R³、R⁵、R⁶各自獨立地選自H、氰基、硝基、羥基、苯基、亞甲二氧基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、鹵素、鹵代C₁-C₆烷基、鹵代C₁-C₆烷氧基；

所述催化劑為醋酸銅、氯化銅、溴化銅、乙酰丙酮銅、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸銅、氧化銅、碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、噻吩-2-甲酸銅、醋酸亞銅中的任意一種；

所述配體為三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-芐基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺、1，10-菲羅啉中的任意一種；

所述有機溶劑為乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一種或任何多種的混合物。

2.根據權利要求1所述的一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，其特征在于：所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物與催化劑的摩爾比為1:0.05-0.40；所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物與配體的摩爾比為1:0.10-2。

3.根據權利要求1或2所述的一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，其特征在于：反應溫度為25-120℃，反應時間為1-24小時。

4.根據權利要求1所述的一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，其特征在于：所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、式(III)中的芳基醛、式(IV)中的磺酰基疊氮、式(V)中的芳基胺和式(VI)中的α-羰基端炔的摩爾比為1:1-3:1-3:1-3:1-3。

5.根據權利要求1所述的一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，其特征在于：還包括該合成反應結束后的后處理，具體為：將反應體系冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取1-3次，其中水與乙酸乙酯的體積比為2-5:1，收集上層液體，用無水Na₂SO₄干燥，干燥后用旋轉蒸發儀蒸除乙酸乙酯，殘留物過200-300目硅膠柱，以乙酸乙酯/石油醚為洗脫劑，其中乙酸乙酯與石油醚的體積比1:5-15，從而得到目標產物式(I)化合物。

6.根據權利要求1所述的一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，其特征在于：所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物的合成方法步驟如下：

(1.1)在有機溶劑中，于堿存在下，下式(VII)化合物和式(VIII)化合物攪拌反應，結束后經后處理得到式(IX)化合物，

(1.2)在乙酸酐的存在下，式(IX)化合物與乙酸酐在100-140℃下反應3-12小時，結束后經后處理得到式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物。

7.根據權利要求6所述的一種煙酰亞胺酰胺衍生物的五組分合成方法，其特征在于：所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物的合成方法中堿為吡啶、三乙胺、碳酸鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、乙酸銨中的任意一種；有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一種。