[發明專利]一種1-（2-氯苯基）-2-（1-氯環丙基）-3-氯-2-丙醇的制備方法

在審

• 申請號: 201910875165.6
• 申請日: 2019-09-17
• 公開（公告）號: CN110483243A
• 公開（公告）日: 2019-11-22
• 發明（設計）人: 李秉擘;王曉峰;王紅星;羅一鳴;張蒙蒙;楊斐
• 申請（專利權）人: 西安近代化學研究所
• 主分類號: C07C29/36
• 分類號: C07C29/36;C07C29/64;C07C33/50;B01J19/00
• 代理公司: 11011 中國兵器工業集團公司專利中心
• 代理人: 趙曉宇<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明屬于有機合成技術領域，具體公開一種1?(2?氯苯基)?2?(1?氯環丙基)?3?氯?2?丙醇的制備方法，其制備過程如下：以鄰氯芐基氯化鎂與1?氯?1?氯乙酰基環丙烷為原料，在連續流微通道反應器中實現化合物1?(2?氯苯基)?2?(1?氯環丙基)?3?氯?2?丙醇的制備。該方法具有反應速度快，安全可靠，收率高，可進行連續化生產的優點。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，涉及連續流微通道格氏反應，具體涉及在連續流微通道反應器中制備1-(2-氯苯基)-2-(1-氯環丙基)-3-氯-2-丙醇的制備方法。

背景技術

格氏反應(Grignard reaction)是有機化學中最經典、最重要的碳碳鍵形成反應之一，一直在有機合成和藥物合成中發揮著舉足輕重的作用。常規的合成工藝中，由于反應劇烈，需在無水無氧、低溫的條件下進行。在放大生產中，由于傳統的反應釜傳質傳熱效率低下，不僅易生成大量副產物，且存在一定的危險性。1-(2-氯苯基)-2-(1-氯環丙基)-3-氯-2-丙醇是殺菌劑丙硫菌唑的重要中間體，而已有的文獻(US5099040)報道的常規合成方法中，反應需在氮氣保護下進行，為防止放熱過分劇烈，需控制滴加速度來避免體系內溫度過高。該方法反應操作過程復雜，放大后，受局部溫度過熱的影響，產品中雜質較多，純度不到70％，因此不適合工程化放大生產。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種反應時間短，操作簡便安全，高收率且可連續化生產的1-(2-氯苯基)-2-(1-氯環丙基)-3-氯-2-丙醇的制備方法。

本發明是以鄰氯芐基氯化鎂與1-氯-1-氯乙酰基環丙烷為原料，在連續流微通道反應器中實現化合物1-(2-氯苯基)-2-(1-氯環丙基)-3-氯-2-丙醇的制備。具體步驟如下：

(1)格氏試劑的制備：25℃下，在通有氮氣的三口燒瓶中加入鎂粉、碘、混合有機溶劑和鄰氯芐氯，低速攪拌下，待碘顏色消失，出現微沸，即反應引發。開始滴加鄰氯芐氯與混合有機溶劑，滴加完畢后，升溫至50℃，反應0.5h，降至25℃，濾除未反應的鎂粉，得到鄰氯芐基氯化鎂溶液，待用；其中混合有機溶劑選自叔丁基甲醚/2-甲基四氫呋喃或甲苯/2-甲基四氫呋喃，叔丁基甲醚與2-甲基四氫呋喃、甲苯與2-甲基四氫呋喃的體積比均為2～8：1，每摩爾鄰氯芐氯需450～600mL混合有機溶劑；鎂粉與鄰氯芐氯的摩爾比為1～1.5：1，碘與鄰氯芐氯的摩爾比為0.0005～0.001：1；

(2)微通道反應：將鄰氯芐基氯化鎂溶液與1-氯-1-氯乙酰基環丙烷溶液分別通過計量泵連續均勻泵入微通道反應器中反應，計量泵的輸送速度控制在0.1mol/min～1mol/min，1-氯-1-氯乙酰基環丙烷與鄰氯芐氯的摩爾比為1：1～1.1，反應溫度為-20-50℃，反應時間為0.1～5min；1-氯-1-氯乙酰基環丙烷溶液的質量分數為30％～60％，所述的溶劑為甲苯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、石油醚或正己烷；

(3)后處理：將微通道反應器出口的流出液用稀鹽酸酸化至中性，分液，有機相經無水硫酸鈉干燥后，蒸餾得到產物1-(2-氯苯基)-2-(1-氯環丙基)-3-氯-2-(2-氯苯基)-2-丙醇。

按照本發明的制備方法，所述叔丁基甲醚與2-甲基四氫呋喃、甲苯與2-甲基四氫呋喃的體積比均為2.5～5：1。

按照本發明的制備方法，所述鎂粉與鄰氯芐氯的摩爾比為1.02～1.1：1。

按照本發明的制備方法，所述微通道反應器為碳化硅材質。

按照本發明的制備方法，所述反應溫度為0-30℃。

按照本發明的制備方法，所述反應時間為0.2～2min。