[發(fā)明專利]一種注射用頭孢地嗪鈉制劑及其制備和使用方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910870810.5
• 申請日: 2019-09-16
• 公開（公告）號: CN110507615A
• 公開（公告）日: 2019-11-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范海峰;王紅;李文獻(xiàn);吳王平;魏天琪;吳衛(wèi)清;盧平平
• 申請（專利權(quán)）人: 上海欣峰制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/26;A61K47/12;A61K47/02;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 11486 北京博維知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)
• 代理人: 張倩<國際申請>=<國際公布>=<進(jìn)入國

本發(fā)明公開了一種頭孢地嗪鈉藥物制劑，原料包括作為藥物的頭孢地嗪鈉，N?(β?D?吡喃葡萄糖)辛酰胺，成膜脂質(zhì)材料；還進(jìn)一步包括酒石酸和固體碳酸氫鈉顆粒。此外，還公開了上述前體脂質(zhì)體藥物制劑的制備方法和使用方法。通過使用固體分散制備前體脂質(zhì)體藥物制劑，結(jié)合泡騰技術(shù)制備脂質(zhì)體懸浮液，既能夠發(fā)揮前體脂質(zhì)體長時(shí)間貯存的穩(wěn)定性，又能較好地保持脂質(zhì)體形態(tài)一致性，粒徑分布較窄，并且包封率無明顯下降。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域；涉及一種頭孢地嗪鈉的藥物制劑，尤其涉及一種頭孢地嗪鈉制劑及其制備和使用方法，更尤其涉及一種注射用的頭孢地嗪鈉的前體脂質(zhì)體及其制備和使用方法。

背景技術(shù)

頭孢地嗪鈉為(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[(5-羧甲基-4-四甲基噻唑-2-基)硫甲基]-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，分子量為628.63道爾頓；屬于β-內(nèi)酰胺類頭孢菌素。

頭孢地嗪鈉是德國赫司特公司發(fā)明的世界上第一個(gè)具有免疫增強(qiáng)功能的第三代頭孢菌素。頭孢地嗪鈉對免疫應(yīng)答有增強(qiáng)反應(yīng)，體內(nèi)外研究均顯示該藥可激活巨噬細(xì)胞，與敏感菌中參與細(xì)胞壁合成的蛋白具有高度親和力，從而提高其吞噬活性及殺菌率。

頭孢地嗪鈉具有廣泛的抗菌譜，包括大部分與臨床有關(guān)的革藍(lán)氏陽性菌、革藍(lán)氏陰性菌、需氧菌及壓氧菌。頭孢地嗪鈉對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶不敏感，頭孢地嗪鈉在體外對以下病菌有效：金黃色葡萄菌（耐新青酶菌株例外）、肺炎鏈球菌、鏈球菌屬、奈瑟氏淋球菌（包括產(chǎn)生青霉素酶的菌株）、奈瑟氏腦膜炎雙球菌、卡它氏Branhamlla菌、大腸桿菌、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、檸檬酸細(xì)菌屬、克雷白氏菌、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、普羅維登斯菌、莫爾加民氏摩根氏桿菌、流感嗜血桿菌及棒狀桿菌。對頭孢地嗪鈉有不同敏感性的致病菌為凝桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄糖、靈桿菌。頭孢地嗪鈉在臨床上主要用于治療呼吸道感染、淋病感染、尿道感染、婦科感染、手術(shù)感染、腦膜炎等疾病。頭孢地嗪鈉在臨床上已應(yīng)用很長時(shí)間，現(xiàn)已取得非常不錯(cuò)的療效。因此，頭孢地嗪鈉具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

頭孢地嗪鈉原料及注射用頭孢地嗪鈉收載于中國藥典2015年版第二部第249-250頁。本品為白色至微黃色的粉末或結(jié)晶性粉末，易溶于水。

頭孢地嗪鈉與其它內(nèi)酰胺類頭孢菌素類似，均對環(huán)境因素較為敏感，在光和熱作用下容易發(fā)生降解、氧化或聚合反應(yīng)，長時(shí)間放置后產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)I（主要為2-巰基-4甲基-5-噻唑乙酸）和有關(guān)物質(zhì)II（主要為高分子聚合物）等雜質(zhì)，從而影響其用藥安全。

為了解決頭孢地嗪鈉長時(shí)間貯存和放置的穩(wěn)定性問題，人們嘗試了多種新型藥物制劑類型。這其中，脂質(zhì)體是研究最為廣泛的新型劑型之一。實(shí)踐證明，將頭孢菌素類藥物制成脂質(zhì)體對于改善其環(huán)境敏感性效果顯著。

中國專利申請CN201710263114.X公開了一種頭孢地嗪鈉的脂質(zhì)體藥物制劑，該藥物制劑使用D-吡喃葡萄糖酰胺作為脂質(zhì)體的成膜物質(zhì)穩(wěn)定劑，其自身具有雙親表面活性性質(zhì)，大大改善了藥物的滲透現(xiàn)象。所得藥物混懸液中的粒徑分布較小并且均勻；在長時(shí)間貯存和放置后受環(huán)境因素作用后所產(chǎn)生的雜質(zhì)含量仍然在允許范圍之內(nèi)。

然而，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)上述藥物懸浮液在長時(shí)間貯存（例如3個(gè)月以上）時(shí)，脂質(zhì)體容易發(fā)生聚集或融合，導(dǎo)致粒徑分布較寬；同時(shí)藥物包封率會(huì)出現(xiàn)較大幅度的下降，從而難以滿足藥物制劑穩(wěn)定性的要求。