[發(fā)明專利]一種預(yù)防和/或治療慢性腎臟病的組合物、制備方法及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910864301.1
• 申請(qǐng)日: 2019-09-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110420215A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-11-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐琳;吳明;葉朝陽(yáng);楊濤;王琛;高建東;楊雪軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/7048
• 分類號(hào): A61K31/7048;A61K31/122;A61K31/192;A61K31/4965;A61P13/12;A61K36/708;A61K36/232;A61K36/236;A61K36/296
• 代理公司: 上海卓陽(yáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 曹翠娟

本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或治療慢性腎臟病的組合物，所述組合物由以下重量份配比成分組成：淫羊藿苷：大黃素：阿魏酸：川芎嗪＝1.3:1.2:1.3:1，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：所述組合物通過(guò)抑制Smad3磷酸化及EZH2活性，干擾促纖維化中心事件TGF?β/Smad/EZH2信號(hào)途徑激活，抗腎間質(zhì)纖維化。通過(guò)保護(hù)腎臟固有細(xì)胞，穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子HIF?2α，增加內(nèi)源性EPO的合成，拮抗鐵調(diào)素Hepcidin?25高表達(dá)導(dǎo)致的鐵代謝紊亂，改善腎性貧血，延緩腎功能衰竭。本發(fā)明還包括所述組合物用于制備預(yù)防和/或治療慢性腎臟病的藥物中的應(yīng)用。其優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在：制備方法簡(jiǎn)便，各成分協(xié)同奏效，療效佳，具有很好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種預(yù)防和/或治療慢性腎臟病的組合物、制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率和死亡率隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，逐年遞增且已被公認(rèn)為全球重要健康問(wèn)題。無(wú)論起始病因?yàn)楹危I纖維化是CKD的主要病理表現(xiàn)。盡管在發(fā)病最初期，纖維化的出現(xiàn)有利于促進(jìn)局部細(xì)胞自我修護(hù)，機(jī)械穩(wěn)定腎單位基本結(jié)構(gòu)，然而過(guò)多的腎間質(zhì)部細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積會(huì)改變腎小管周圍毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，供血供氧不足進(jìn)一步加速腎單位損傷，并最終導(dǎo)致腎功能衰竭。

在腎纖維化過(guò)程中，損傷的上皮細(xì)胞釋放的旁分泌因子TGF-β是CKD發(fā)病機(jī)制中的中心事件，刺激包括ECM沉積主要來(lái)源成纖維細(xì)胞活化為肌成纖維細(xì)胞。TGF-β激活I(lǐng)型受體并誘導(dǎo)Smad3磷酸化，Smad3-Smad4復(fù)合物與特定轉(zhuǎn)錄因子相互作用以促進(jìn)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)和纖連蛋白(FN)的表達(dá)。值得注意的是，成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化受到多種轉(zhuǎn)錄調(diào)控。zeste同源物2(EZH2)是多梳蛋白抑制復(fù)合體2(PRC2)的重要組成部分，負(fù)責(zé)催化調(diào)節(jié)組蛋白H3第27位賴氨酸甲基化，是腎纖維化發(fā)生發(fā)展的必經(jīng)途徑。現(xiàn)有研究顯示，TGF-β分泌增強(qiáng)Smad3和EZH2間的相互作用，并通過(guò)表觀遺傳基質(zhì)靶定基因區(qū)段，加重纖維化。目前尚未見(jiàn)關(guān)于pSmad3和EZH2抑制劑在以腎成纖維細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞增殖(細(xì)胞外基質(zhì)增加，腎纖維化)引起的慢性腎功能不全/慢性腎衰竭/腎纖維化的中的應(yīng)用，發(fā)明人針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，研究了一種預(yù)防和/或治療慢性腎臟病的組合物，包括活性成分淫羊藿苷、大黃素、阿魏酸、川芎嗪，并且篩選得到了各活性成分之間的最佳配比，各成分協(xié)同奏效，療效佳。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種預(yù)防和/或治療慢性腎臟病的組合物。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供如上所述組合物的用途。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種預(yù)防和/或治療慢性腎臟病的藥物。

本發(fā)明的第四個(gè)目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供如上所述藥物的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述第一個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一種預(yù)防和/或治療慢性腎臟病的組合物，所述組合物由以下重量份的成分組成：淫羊藿苷：大黃素：阿魏酸：川芎嗪＝(1-100):(1-15):(1-22):(0.5-15)。

作為本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述組合物由以下重量份的成分組成：淫羊藿苷：大黃素：阿魏酸：川芎嗪＝1.3:1.2:1.3:1。

作為本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述慢性腎臟病包括以腎成纖維細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞增殖引起的慢性腎功能不全/慢性腎衰竭/腎纖維化疾病。

作為本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述組合物是通過(guò)抑制Smad3磷酸化及EZH2活性來(lái)干擾促纖維化中心事件TGF-β/Smad/EZH2信號(hào)途徑激活，抗腎間質(zhì)纖維化；

所述組合物通過(guò)保護(hù)腎臟固有細(xì)胞，穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子HIF-2α，增加內(nèi)源性EPO的合成，拮抗鐵調(diào)素Hepcidin-25高表達(dá)導(dǎo)致的鐵代謝紊亂，改善腎性貧血，延緩腎功能衰竭。