[發明專利]高純度II晶型硫酸氫氯吡格雷的制備方法

在審

• 申請號: 201910859780.8
• 申請日: 2019-09-11
• 公開（公告）號: CN110590805A
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 耿電光;王俊臣;李衛民;馬國旺;張宏周;唐松山;趙臻;勾旭;陳金春;戴維;王旭東;楊秋燕;吉令
• 申請（專利權）人: 天方藥業有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 11279 北京中譽威圣知識產權代理有限公司
• 代理人: 王芊雨;趙莎莎

本發明公開了一種高純度II晶型硫酸氫氯吡格雷的制備方法。該方法包括：將第一氯吡格雷游離堿粗品溶于二氯甲烷中，并用4wt％氫氧化鈉溶液除雜并堿洗有機相，干燥、抽濾、濃縮后得第二氯吡格雷游離堿粗品；加入乙酸乙酯或乙酸乙酯與乙腈的混合液，升溫至37～39℃，滴加濃硫酸析晶，室溫析晶，過濾，干燥濾餅，得到終產物II晶型硫酸氫氯吡格雷。本發明反應條件較為溫和，無有毒有害物質，并且減少了易制毒溶劑的使用，反應時間由14～16h縮短到4～6h，降低了能耗，保證了II晶型硫酸氫氯吡格雷的有關物質符合國內國外的各個標準，避免在滴加強酸時雜質的產生；所得II晶型硫酸氫氯吡格雷純度高，收率高。

技術領域

本發明涉及一種抗血小板凝聚類藥物技術領域，特別是關于一種高純度II晶型硫酸氫氯吡格雷的制備方法。

背景技術

硫酸氯吡格雷(Clopidogrel Bisulfate)為白色至米白色粉末，分子式為C₁₆H₁₆O₂ClNSH₂SO₄，分子量為419.9，其結構式如下：

硫酸氯吡格雷是Sanofi-Avetnis公司與1986年開發的新型噻吩吡啶類藥物，通過選擇性地與血小板表面腺苷酸環化酶偶聯的ADP受體結合而不可逆地抑制血小板凝聚，減少了血管中血栓的形成，屬于抗血小板凝聚類藥物。CAPPIE研究、CURE研究、CLASSICS研究表明，氯吡格雷具有強效的抗血小板作用、優越的安全性和耐受性，尤其是其對ACS的良好療效和對其他缺血性事件的卓越預防作用得到了國際臨床醫學和預防醫學專家的高度評價。

硫酸氫氯吡格雷USP標準中提到了三種相關雜質，分別為雜質A、B和C，結構式如下。其中，雜質A為氯吡格雷的水解產物；雜質B為鹽酸氯吡格雷外消旋體；雜質A和B在生產中較易控制；而雜質C是硫酸氫氯吡格雷的對映異構體，控制較難，且在后期儲存的過程中，含量可能會逐漸升高。

而硫酸氫氯吡格雷存在多種晶型，已經確認的晶型有不定型、I型、II型等，目前用于制備硫酸氫氯吡格雷的主要是I型和II型兩種晶型。在這兩種晶型中，II型比I型晶穩定，在某些溶劑中溶解度也比I型晶明顯小。其中，II晶型硫酸氫氯吡格雷的熔點為173～179℃，易溶于甲醇，微溶于二氯甲烷，不溶于乙醚。

現有II晶型硫酸氫氯吡格雷的制備方法一般是由S-(+)-甲基-(2-氯苯基)[(2-(2-噻吩基)氨基乙基]醋酸酯鹽酸鹽與甲醛溶液進行關環反應制備得到氯吡格雷游離堿，然后成鹽得到。該制備方法反應時間長，雜質不易控制以及純度不高等問題。

公開于該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不應當被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高純度II晶型硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其制備過程中反應條件較為溫和，能耗小，無有毒有害物質，并且減少了易制毒溶劑的使用，能夠有效除去氯吡格雷的水解產物雜質A，所得II晶型硫酸氫氯吡格雷純度高，收率高。

為了實現上述目的，本發明提供了一種高純度II晶型硫酸氫氯吡格雷的制備方法，包括如下步驟：(1)將第一氯吡格雷游離堿粗品溶于二氯甲烷中，并用4wt％氫氧化鈉溶液除雜并堿洗有機相，然后經干燥、抽濾、濃縮后得到第二氯吡格雷游離堿粗品；(2)在上述所得第二氯吡格雷游離堿粗品中加入乙酸乙酯或乙酸乙酯與乙腈的混合液進行溶解，升溫至37～39℃，滴加濃硫酸析晶，然后降至室溫析晶，過濾，得II晶型硫酸氫氯吡格雷濕品，干燥濾餅，得到終產物II晶型硫酸氫氯吡格雷。