[發明專利]高純度II晶型硫酸氫氯吡格雷的制備方法

在審

• 申請號: 201910859780.8
• 申請日: 2019-09-11
• 公開（公告）號: CN110590805A
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 耿電光;王俊臣;李衛民;馬國旺;張宏周;唐松山;趙臻;勾旭;陳金春;戴維;王旭東;楊秋燕;吉令
• 申請（專利權）人: 天方藥業有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 11279 北京中譽威圣知識產權代理有限公司
• 代理人: 王芊雨;趙莎莎

1.一種高純度II晶型硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟：

(1)將第一氯吡格雷游離堿粗品溶于二氯甲烷中，并用4wt％氫氧化鈉溶液除雜并堿洗有機相，然后經干燥、抽濾、濃縮后得到第二氯吡格雷游離堿粗品；

(2)在上述所得第二氯吡格雷游離堿粗品中加入乙酸乙酯或乙酸乙酯與乙腈的混合液進行溶解，升溫至37～39℃，滴加濃硫酸析晶，然后降至室溫析晶，過濾，得II晶型硫酸氫氯吡格雷濕品，干燥濾餅，得到終產物II晶型硫酸氫氯吡格雷。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述第一氯吡格雷游離堿粗品的制備方法包括如下步驟：

(1)在封閉體系中，將S-(+)-甲基-(2-氯苯基)[(2-(2-噻吩基)氨基乙基]醋酸酯鹽酸鹽加入到甲醇中，然后加入甲醛，在溫度為40℃～45℃的條件下進行關環反應4～6h，得到胺中間體；

(2)在上述所得胺中間體中加入水和二氯甲烷進行淬滅反應，然后加入碳酸氫鈉溶液調至pH＝6-7，再用二氯甲烷萃取兩次，然后經干燥、抽濾、濃縮后得到第一氯吡格雷游離堿粗品。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述濃縮后還進一步用堿溶液洗有機相；優選的堿溶液是1wt％的氫氧化鈉溶液。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述濃縮時溫度不高于40℃。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述乙腈與乙酸乙酯的體積比是1∶5-15，優選為1∶9。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，采用濃硫酸析晶時間是4h；和/或，降至室溫析晶時間是4h。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，干燥濾餅時，干燥時間是2～3h；和/或，干燥的溫度不高于45℃。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述S-(+)-甲基-(2-氯苯基)[(2-(2-噻吩基)氨基乙基]醋酸酯鹽酸鹽與甲醇的質量比是1∶1-4，優選是1∶2。

9.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述S-(+)-甲基-(2-氯苯基)[(2-(2-噻吩基)氨基乙基]醋酸酯鹽酸鹽與甲醛的質量比是：1∶4-10，優選是1∶6.5。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述碳酸氫鈉溶液是飽和碳酸氫鈉溶液。