[發明專利]一種泊沙康唑的制備方法

在審

• 申請號: 201910855477.0
• 申請日: 2016-11-22
• 公開（公告）號: CN110590757A
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 應述歡;皮紅軍;劉振峰;陳健;喬巖河
• 申請（專利權）人: 上海博志研新藥物技術有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種泊沙康唑的制備方法。本發明提供了一種泊沙康唑I的制備方法，其包括以下步驟：無機質子酸存在的條件下，將化合物II進行水解反應，得到泊沙康唑I。本發明的制備方法操作簡單安全，無需特種設備，無重金屬殘留，反應副產物少，收率高，制得的產品純度高(手性純度大于99.90％；有關物質純度大于99.50％，所有雜質均小于0.1％，達到原料要標準)，生產成本低、環境友好、適合于工業化生產。

本申請為申請號為201611026296.X，申請日為2016年11月22日，發明名稱為“一種泊沙康唑的制備方法”的專利的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種泊沙康唑的制備方法。

背景技術

泊沙康唑(Posaconazole，CAS號：171228-49-2；化學名稱：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羥基戊基-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮)是一種三唑抗真菌藥物，結構如式I所示：

泊沙康唑(商品名為Noxafil)是Schering-Plough制藥有限公司研發的第三代抗真菌藥物，2005年12月在德國首次上市，2006年3月在英國上市，至2006年9月18日獲得FDA批準。泊沙康唑抗菌范圍很廣。對于由念珠菌屬(Candida species)、毛霉菌屬(Mucorspecies)、曲霉菌屬(Aspergillus species)、賽多孢子菌屬(Seedosponum species)或酵母菌屬(Saccharomyces species)引起的真菌感染有效。包括耐氟康唑的新型隱球菌和莢膜組織胞漿菌都有強大的抑制活性；尤其是對比較罕見、但威脅生命的真菌疾病(接合菌病(zygomycosis)、鐮刀菌病(fusariomycosis)和球孢子菌病coccidioidomycosis)等)也有效。

泊沙康唑是一個具有四個手性中心的化合物，現有技術條件下的合成方法都是采用匯聚式合成方法。已經公開報道的泊沙康唑的方法有以下幾種：在專利CN94195025.5中報道了1-氯代-2,4-二氟苯乙酮經Witting反應得到2-(2，4-二氟苯基)丙烯醇，再經Sharpless環氧化、親核取代、縮合、還原等多步反應得到產物泊沙康唑。該方法經過21步最終得到產品。專利中提到多步采用柱層析的方式來對中間體進行分離純化，不利于工業化生產。

專利CN101824009中報道了對甲氧基苯胺與N,N-二(2-鹵代基)-4-硝基苯胺為原料，經環合、水解、催化加氫得到1-(4-氨基苯基)-4-(4-羥基苯基)哌嗪，再縮合得到產物后和氯甲酸苯酯反應得到化合物再次縮合、關環、然后在酸性條件下經過Pd/C催化還原得到泊沙康唑I。該方法在反應過程中多次使用鈀碳還原，并在制備泊沙康唑I過程中使用Pd/C；Pd/C加氫的催化氫化反應需要特殊的反應設備，操作過程中危險；并且原料藥中，鈀的限度為1ppm，要求極高，很難再純化過程中達到合格限度以下。

專利CN102863431中公開了合成泊沙康唑及其中間體的制備方法，在非質子溶劑中，無機堿條件下反應生產的產物化合物II和鹽酸進行反應，反應完成后用水稀釋，堿性水溶液調節pH值，萃取制得泊沙康唑I粗品；通過該方法反應過程中副產物較多。后處理過程中，會直接降解得到一個約20％的雜質，導致后續要多次純化才能去除，產率低并且成本高。

因此，尋找操作簡單、方便、反應步驟少、副產物少、轉化率高、收率高、制得的產品純度高、生產成本低、適合于工業化生產的泊沙康唑的制備方法是目前急需解決的技術問題。

發明內容