[發明專利]一種泊沙康唑的制備方法

在審

• 申請號: 201910855477.0
• 申請日: 2016-11-22
• 公開（公告）號: CN110590757A
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 應述歡;皮紅軍;劉振峰;陳健;喬巖河
• 申請（專利權）人: 上海博志研新藥物技術有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種泊沙康唑I的制備方法，其特征在于其包括以下步驟：將6.00kg化合物II和41.37kg質量濃度為40％氫溴酸加入到100L玻璃反應釜中，攪拌，升溫至50～60℃，反應4±0.5小時，TLC監控反應，反應完畢后，冷卻至15～25℃，加入乙酸乙酯32.27kg，攪拌0.5～1小時，抽濾，濾餅使用乙酸乙酯21.51kg分兩次洗滌，濾餅溶于47.8kg二氯甲烷，滴加質量濃度為10％氫氧化鈉水溶液至pH＝10～11，靜置分層，收集下層有機相，并使用純化水淋洗反應釜，將有機相加入反應釜，加入純化水29.98kg，攪拌10～20分鐘，靜置分層，收集有機相，有機相重復以上水洗步驟一次，有機相分批轉移至20L旋轉蒸發瓶中，在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制溫度40～50℃減壓濃縮至無溶劑蒸出，得白色固體，將得到的白色固體轉移至反應釜中，加入丙酮11.69kg和甲醇2.36kg，升溫回流，再加入活性炭0.29kg，攪拌2±0.5小時，趁熱過濾，濾液轉移至反應釜中，加熱至50～60℃，加入純化水3.00kg，自然冷卻至15～25℃，保溫攪拌2～3小時，離心甩濾至無溶劑流出，濾餅用丙酮2.36kg和甲醇0.46kg混合溶劑洗滌，離心甩濾至無溶劑流出，將離心得到全批濕品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制溫度40～50℃減壓干燥6～10小時，得白色固體3.00kg，即得泊沙康唑I；

2.一種泊沙康唑I的制備方法，其特征在于其包括以下步驟：將120g化合物II和830g質量濃度為40％氫溴酸加入到2L三口瓶中，攪拌，升溫至50～60℃，反應4±0.5小時，TLC監控反應，反應完畢后，冷卻至15～25℃，加入乙酸乙酯650g，攪拌0.5～1小時，抽濾，濾餅使用乙酸乙酯430g分兩次洗滌，濾餅溶于956g二氯甲烷，滴加質量濃度為10％氫氧化鈉水溶液至pH＝10～11，靜置分層，收集下層有機相，并使用純化水淋洗反應瓶，將有機相加入反應瓶，加入純化水600g，攪拌10～20分鐘，靜置分層，收集有機相，有機相重復以上水洗步驟一次，有機相在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制溫度40～50℃減壓濃縮至無溶劑蒸出，得白色固體，加入丙酮234g和甲醇47g，升溫回流，再加入活性炭5.8g，攪拌2±0.5小時，趁熱過濾，加熱至50～60℃，加入純化水60g，自然冷卻至15～25℃，保溫攪拌2～3小時，離心甩濾至無溶劑流出，濾餅用丙酮47g和甲醇9g的混合溶劑洗滌，過濾得到全批濕品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制溫度40～50℃減壓干燥6～10小時，得白色固體58.86g，即得泊沙康唑I；

3.一種泊沙康唑I的制備方法，其特征在于其包括以下步驟：將12g化合物II和83g質量濃度為40％氫溴酸加入到250mL三口瓶中，攪拌，升溫至50～60℃，反應4±0.5小時，TLC監控反應，反應完畢后，冷卻至15～25℃，加入乙酸乙酯65g，攪拌0.5～1小時，抽濾，濾餅使用乙酸乙酯43g分兩次洗滌，濾餅溶于96g二氯甲烷，滴加質量濃度為10％氫氧化鈉水溶液，靜置分層，收集下層有機相，并使用純化水淋洗反應瓶，將有機相加入反應瓶，加入純化水60g，攪拌10～20分鐘，靜置分層，收集有機相，有機相重復以上水洗步驟一次，有機相在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制溫度40～50℃減壓濃縮至無溶劑蒸出，得白色固體，加入丙酮24g和甲醇5g，升溫回流，再加入活性炭0.6g，攪拌2±0.5小時，趁熱過濾，加熱至50～60℃，加入純化水6g，自然冷卻至15～25℃，保溫攪拌2～3小時，離心甩濾至無溶劑流出，濾餅用丙酮5g和甲醇1g的混合溶劑洗滌，過濾得到全批濕品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制溫度40～50℃減壓干燥6～10小時，得白色固體5.79g，即得泊沙康唑I；

4.一種泊沙康唑I的純化方法，其特征在于其包括以下步驟：按照權利要求1～3任一項所述的制備方法制得的泊沙康唑I之后，再將其進行重結晶得到純化后的泊沙康唑I即可；所述的重結晶采用的溶劑為醇類溶劑與水的混合溶劑。