[發明專利]鹽酸伊伐布雷定片及其制備方法

在審

• 申請號: 201910849295.2
• 申請日: 2019-09-09
• 公開（公告）號: CN110585146A
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 余永華;石曉寶;姚成志;竺彬
• 申請（專利權）人: 杭州新諾華醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/26;A61K47/38;A61K47/36;A61K31/55;A61P9/10
• 代理公司: 33254 杭州云睿專利代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 楊淑芳

本發明公開了一種鹽酸伊伐布雷定片由鹽酸伊伐布雷定、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑組成。所述鹽酸伊伐布雷定片的制備方法為粉末直接壓片。通過本方法制備的鹽酸伊伐布雷定片，其性狀、溶出度、含量、晶型及在不同pH的介質中溶出行為與原研上市產品無明顯變化，且其在生產和貯藏中穩定性比原研上市產品更穩定，保證了藥物在服用中的臨床有效性和安全性；本發明提供的鹽酸伊伐布雷定片制備工藝簡單，降低藥品生產的成本。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種伊伐布雷定藥物用組合物及其制備方法。

背景技術

鹽酸伊伐布雷定(Ivabradine Hydrochloride)屬于心臟起搏IF電流的選擇性抑制，是由法國施維雅公司開發的第一個選擇性和特異性If通道阻滯劑，對竇房結有選擇性作用而對心臟內傳導、心肌收縮或心室復極化無作用。鹽酸伊伐布雷定具有單純的降低心率作用，用于治療伴有正常竇性心律、對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩定型心絞痛的對癥治療。目前已在歐洲、美國、中國等地上市。本品與最常用的心絞痛治療藥物B受體阻斷劑不同，不會引起呼吸道收縮或痙攣、心動過緩等不良反應或反跳現象，為心絞痛治療開辟了一條前景光明的新途徑。

最早報道有關該化合物制備的專利是EP0534859A(相關專利為US5296482A)，該專利描述了伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸的加成鹽的制備方法，未限定晶型。伊伐布雷定存在多晶型，原研廠家在中國被授權有β、γ晶型，其他公開的晶型有α、βd、γd、δ等晶型專利，其中α晶型是公認比較穩定的晶型，原研施維雅公司即以此晶型的原料藥生產藥物制劑，但穩定態的晶型藥物具有熔點高、穩定性好、溶解度差等特點正因為鹽酸伊伐布雷定具有極高的藥用價值，后續專利申請公開了大量的單方及復方制劑相關研究技術，但鹽酸伊伐布雷定片劑的制備相當復雜，國內最早報道鹽酸伊伐布雷定片的組合物專利是原研廠家在ZL200610058078.4、ZLCN200610058076.5專利實施例中提到的藥用組合物，原研廠家在美國及歐洲的原研上市產品說明書中公布了配方組成，其采用了一水乳糖、玉米淀粉、麥芽糊精、硬脂酸鎂、二氧化硅共5種輔料。目前，國內廠家的鹽酸伊伐布雷定片專利布局，大多參考原研專利及原研廠家在美國上市產品說明書中的配方信息進行專利規避，專利ZL201310339181.6被授權了一種鹽酸伊伐布雷定片劑及其制備方法，采用晶型為無定型的鹽酸伊伐布雷定，在原研的輔料基礎上增加瓜爾膠進行直接壓片，以達到抑制原料轉晶，但瓜爾膠并無國內輔料備案。專利ZL201610792496.X公布了一種鹽酸伊伐布雷定片劑及其制備方法，其在原研的輔料基礎上增加了干粘合劑，工藝采用濕法制粒，但有研究表明鹽酸伊伐布雷定極易吸濕，濕法制粒可能存在原料穩定性及晶型轉變風險。專利ZL201910208633.4公布一種穩定的鹽酸伊伐布雷定片劑及其制備方法，其輔料組成與原研一致，采用乳糖和崩解劑濕法制粒干燥后與原料混合壓片，屬于改進型專利。因此，當前國內鹽酸伊伐布雷定片的專利仍存在晶型控制不明確、輔料適用性較窄、原料粒徑未控制、制粒工藝成本等不足。

發明人根據上述原研配方輔料進行研究時，發現原研配方雖然可以制備出符合要求的速釋制劑，但存在以下不足：①配方中采用玉米淀粉作為崩解劑，其具有黏附性,但流動性差，含水量較高(在50％相對濕度條件下,含水分11％)，所以為制劑粉體的流動性和穩定性帶來風險；②麥芽糊精作為粘合劑，但研究表明其用量大于15％易產生澀沖，可壓性非常差；另一方面，研究結果表明，膠態二氧化硅與鹽酸伊伐布雷定存在相容性風險(見說明書部分)。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種晶型穩定的鹽酸伊伐布雷定片，其在生產和貯藏中穩定性比原研上市產品更穩定，保證了藥物在服用中的臨床有效性和安全性；制備工藝簡單，降低藥品生產的成本。

為實現發明目的，本發明采取如下的技術方案：