[發明專利]一種含有替格瑞洛或其可藥用鹽的緩釋組合物

在審

• 申請號: 201910836429.7
• 申請日: 2019-09-05
• 公開（公告）號: CN110876750A
• 公開（公告）日: 2020-03-13
• 發明（設計）人: 張強;陳昊;徐佳佳;盧韻
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K9/36;A61K9/22;A61K9/06;A61P7/02
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本公開提供一種含有替格瑞洛或其可藥用鹽的緩釋組合物。具體而言，本公開提供了替格瑞洛或其可藥用鹽的緩釋組合物，該組合物包含基質形成劑及凝膠形成劑，通過在胃內吸水膨脹滯留，控制藥物緩慢釋放，從而減少服用次數，改善患者服藥的依從性。

技術領域

本公開涉及一種含有替格瑞洛或其可藥用鹽的緩釋組合物，屬于制藥領域。

背景技術

替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，是一種新型的環戊基三唑嘧啶類(CPTP)口服抗血小板藥物。化學名為：1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)環丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇，分子式為C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，結構式如下：

替格瑞洛為化學分類環戊基三唑嘧啶(CPTP)的一員，CPTP是一種選擇性二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，作用于P2Y12ADP受體，以抑制ADP介導的血小板活化和聚集，與噻吩并吡啶類藥物(如氯吡格雷)的作用機制相似。但不同的是，替格瑞洛與血小板P2Y12 ADP受體之間的相互作用具有可逆性，沒有構象改變和信號傳遞，并且在停藥后血液中的血小板功能也隨之快速恢復。

替格瑞洛180mg負荷劑量給藥0.5小時后平均血小板聚集抑制(IPA)達41％，給藥2-4小時后達到最大的IPA作用89％，此作用可保持2-8小時。替格瑞洛的藥代動力學呈線性，直至1260mg，替格瑞洛和活性代謝產物(AR-C124910XX)暴露量與劑量基本成正比。

瑞士藥物事件監測系統數據庫研究統計了677例一天兩次服用的冠心病患者的漏服數據：有75.2％的患者至少漏服一次，25.7％的患者至少連續漏服二次。若患者在長期用藥中漏服，極易引起急性血栓形成，進而導致心梗或中風。為了減少服用次數，從而可以改善患者服藥的依從性，降低由于患者漏服替格瑞洛而引起的急性血栓形成而導致的心梗或中風的風險，將替格瑞洛制備成合適的緩釋組分是必要的。專利CN102657629A涉及到一種替格瑞洛緩釋片系統及制備方法，該專利采用羥丙甲纖維素或羥丙基纖維素作為緩釋材料進行替格瑞洛緩釋組分的制備，發明人試圖使用專利CN102657629A中涉及的纖維素類聚合物羥丙甲基纖維素聚合物采用常用的壓片的制劑手段制備緩釋骨架片，結果后期存在釋放不完全的情況。專利申請CN105998026A公開了一種含有兩個或三個釋藥系統的替格瑞洛組合物，該專利中并沒有相關制劑的藥動學參數，故制劑在體內的效果未知；專利申請CN106074357A也公開了一種含速釋微片、腸溶速釋微片及腸溶緩釋微片的組合物，該組合物試圖通過腸溶材料達到緩釋效果。目前尚未有任何替格瑞洛緩釋產品上市。

本公開提供一種替格瑞洛的緩釋制劑，通過長時間停留在人體胃腸道上部，使藥物緩慢釋放并吸收，從而減少服用次數，改善患者服藥的依從性，降低患者栓塞風險。

發明內容

本公開提供一種替格瑞洛或其可藥用鹽的緩釋組合物，通過增加藥物在胃內滯留時間，控制藥物緩慢釋放，從而減少服用次數，達到每日一次給藥，進而改善患者服藥的依從性，降低患者栓塞風險。

本公開提供的替格瑞洛或其可藥用鹽的緩釋組合物，包含基質形成劑及凝膠形成劑。

本公開提供的替格瑞洛或其可藥用鹽的緩釋組合物的單位劑型的尺寸選自8-22mm，優選尺寸為10-20mm；吸水溶脹后尺寸可達9-28mm，從而達到胃部滯留的效果，本公開提供的組合物吸水溶脹后優選的尺寸為10-24mm。

本公開所述的基質形成劑選自聚氧乙烯(PEO)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、明膠、透明質酸、氫化蓖麻油中的一種或幾種，優選聚氧乙烯。