[發明專利]依波加生物堿或其藥學上可接受的鹽以及制備方法和應用、依波加生物堿藥物組合物及應用

有效

• 申請號: 201910822030.3
• 申請日: 2019-09-02
• 公開（公告）號: CN110483515B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 張于;郝小江;郭伶俐;白雪
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07D471/18
• 分類號: C07D471/18;A61K31/55;A61P31/10
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 馬云華

本發明提供了依波加生物堿或其藥學上可接受的鹽以及制備方法和應用、依波加生物堿藥物組合物及應用，屬于藥物技術領域。本發明提供的依波加生物堿對于白色念珠菌氟康唑耐藥株無明顯抑制活性，但是當氟康唑和依波加生物堿共同作用于白念氟康唑耐藥株時，對白念氟康唑耐藥株的抑制率高達99.7％，表明，本發明提供的依波加生物堿對白念氟康唑耐藥株具有很強耐藥逆轉活性，是一類有發展潛力的可逆轉白念氟康唑耐藥株耐藥性的候選藥物。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體涉及依波加生物堿或其藥學上可接受的鹽以及制備方法和應用、依波加生物堿藥物組合物及應用。

背景技術

白色念珠菌為醫院感染的主要致病真菌，隨著抗真菌藥的廣泛使用，白色念珠菌感染所致的深部真菌病例逐年增加。氟康唑作為目前用于治療深部真菌的一線抗菌藥，在臨床上取得了良好的治療效果，但近年來隨著氟康唑的廣泛應用，白色念珠菌的耐藥性正逐年上升，給患者及社會造成了沉重的經濟負擔。鑒于白色念珠菌氟康唑耐藥機制的復雜性和耐藥形式的嚴峻性，研發高效、低毒、選擇性更強的抗真菌藥刻不容緩。

發明內容

本發明的目的在于提供依波加生物堿或其藥學上可接受的鹽以及制備方法和應用、依波加生物堿藥物組合物及應用，本發明提供的依波加生物堿及其藥學上可接受的鹽以及依波加生物堿藥物組合物具有優異的逆轉白念氟康唑耐藥株耐藥性。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種依波加生物堿，具有式I所示的結構：

式I中，R₁包括氫、C_1-10烷基、C_1-10醛基或C_1-10酰基；

R₂包括氫、羥基、鹵素、C_1-10烷氧基或C_1-10烷氧基羰基；

R₃包括羥基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷氧基羰基；

R₄包括氫、羥基或C_1-10烷氧基羰基；

R₅包括C_1-10烷基或C_1-10烷基醇；

n為0～4的整數。

優選的，所述依波加生物堿具有具有式II～IV所示結構中的任意一種：

本發明提供了上述技術方案所述依波加生物堿的制備方法，包括以下步驟：

將狗牙花和提取劑混合，進行提取和濃縮，得到浸膏；

將所述浸膏依次進行調節pH值至酸性、第一萃取、調節pH值至堿性、第二萃取和提純，得到依波加生物堿；

所述提純包括依次進行的第一硅膠柱層析和第一反相色譜分離，得到若干段洗脫液，將所述若干段洗脫液分別依次進行第二硅膠柱層析、第二反相色譜分離和SephadexLH-20分離；

所述第一硅膠柱層析采用的洗脫液為石油醚和丙酮的混合溶液，所述石油醚和丙酮的體積比為20:1～1:1；

所述第一反相色譜分離采用的洗脫液為甲醇和水，所述甲醇和水的體積比為20:80～90:10；

所述第二硅膠柱層析采用的洗脫液為石油醚和丙酮的混合溶液，所述石油醚和丙酮的體積比為30:1～1:1；