[發明專利]一種吲哚生物堿或其藥學上可接受的鹽及制備方法和應用、吲哚生物堿藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201910822028.6
• 申請日: 2019-09-02
• 公開（公告）號: CN110437255B
• 公開（公告）日: 2020-08-21
• 發明（設計）人: 張于;郝小江;郭伶俐;白雪
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22;A61K31/55;A61P31/10
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 馬云華

本發明提供了一種吲哚生物堿或其藥學上可接受的鹽及制備方法和應用、吲哚生物堿藥物組合物及其應用，屬于藥物技術領域。本發明提供的吲哚生物堿或其藥學上可接受的鹽對于白色念珠菌氟康唑耐藥株無明顯抑制活性，但是當氟康唑和吲哚生物堿共同作用于白念氟康唑耐藥株時，對白念氟康唑耐藥株的抑制率在99.2％以上，表明，本發明提供的吲哚生物堿對白念氟康唑耐藥株具有很強耐藥逆轉活性，是一類有發展潛力的可逆轉白念氟康唑耐藥株耐藥性的候選藥物。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體涉及一種吲哚生物堿或其藥學上可接受的鹽及制備方法和應用、吲哚生物堿藥物組合物及其應用。

背景技術

白色念珠菌為醫院感染的主要致病真菌，隨著抗真菌藥的廣泛使用，白念珠菌感染所致的深部真菌病例逐年增加。氟康唑作為目前用于治療深部真菌的一線抗菌藥，在臨床上取得了良好的治療效果，但近年來隨著氟康唑的廣泛應用，白色念珠菌的耐藥性正逐年上升，給患者及社會造成了沉重的經濟負擔。鑒于白色念珠菌氟康唑耐藥機制的復雜性和耐藥形式的嚴峻性，研發高效、低毒、選擇性更強的抗真菌藥刻不容緩。

發明內容

本發明的目的在于提供一種吲哚生物堿或其藥學上可接受的鹽及制備方法和應用、吲哚生物堿藥物組合物及其應用，本發明提供的吲哚生物堿及其藥學上可接受的鹽以及吲哚生物堿藥物組合物具有優異的逆轉白念氟康唑耐藥株的耐藥性功能。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種吲哚生物堿，具有式I所示的結構：

式I中，R₁包括氫、C_1-10烷基、C_1-10醛基或C_1-10酰基；

R₂包括氫、羥基、鹵素或C_1-10烷氧基羰基；

n為0～4的整數。

優選的，所述的吲哚生物堿具有式II所示結構：

優選的，所述醫學上可接受的鹽包括有機酸鹽或無機酸鹽。

本發明提供了上述技術方案所述吲哚生物堿的制備方法，包括以下步驟：

將狗牙花和提取劑混合，進行提取和濃縮，得到浸膏；

將所述浸膏依次進行調節pH值至酸性、第一萃取、調節pH值至堿性、第二萃取、硅膠柱層析、反相色譜分離和Sephadex LH-20分離，得到吲哚生物堿；

所述硅膠柱層析采用梯度洗脫方式，采用的洗脫液為石油醚和丙酮的混合溶液，所述石油醚和丙酮的體積比為10:1～1:1；

所述反相色譜分離采用的洗脫液為甲醇和水，所述甲醇和水的體積比為30:70～70:30；

所述Sephadex LH-20分離采用的溶劑為甲醇。

優選的，所述提取采用的溶劑包括醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑或鹵代烷類溶劑。

優選的，所述第一萃取和所述第二萃取所用的有機溶劑獨立的包括酯類溶劑、醚類溶劑或鹵代烷類溶劑。

優選的，所述調節pH值至酸性是將體系的pH值調節為2～3；

所述調節pH值至堿性是將體系的pH值調節為9～10。

本發明提供了一種吲哚生物堿藥物組合物，包括上述技術方案所述的吲哚生物堿和/或其藥學上可接受的鹽。

優選的，所述吲哚生物堿藥物組合物還包括可藥用載體和/或賦形劑。