[發(fā)明專利]透明質(zhì)酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物、聚多肽納米粒及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910819116.0
• 申請(qǐng)日: 2019-08-30
• 公開（公告）號(hào): CN110511387B
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧超;方慧敏;顧曉雷;鐘志遠(yuǎn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G81/00
• 分類號(hào): C08G81/00;C08B37/08;C08G69/48;C08G69/10;A61K9/51;A61K47/36;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強(qiáng);陶海鋒

本發(fā)明公開了一種透明質(zhì)酸?g?聚酪氨酸?硫辛酸共聚物、聚多肽納米粒及其制備方法與應(yīng)用。首先，通過開環(huán)聚合以及羧基與氨基的反應(yīng)得到HA?PTyr?LA共聚物，該方法簡便可控，且制得的聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性。然后，用該聚合物經(jīng)自組裝得到粒徑可控、穩(wěn)定性好、具有還原響應(yīng)性和高載藥量的納米粒。該納米藥物能在體內(nèi)長循環(huán)，有效地富集到腫瘤部位，進(jìn)而較好地抑制4T1皮下腫瘤的生長，更能有效地防止乳腺癌細(xì)胞在肺部的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生物相容性、生物可降解的透明質(zhì)酸、聚酪氨酸材料及其應(yīng)用，具體涉及一種硫辛酸-聚酪氨酸修飾的透明質(zhì)酸接枝聚多肽材料的合成及由其制備的一種可逆交聯(lián)的聚多肽納米粒在憎水性化療藥物高效包載和靶向遞送中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

聚多肽具有優(yōu)異的生物相容性、良好的可降解性、易于修飾等特點(diǎn)，被越來越多地用于構(gòu)建藥物遞送系統(tǒng)。目前已經(jīng)有多種聚多肽納米藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段；然而，現(xiàn)有聚多肽納米載體仍存在著一些缺點(diǎn)，如注射到體內(nèi)后藥物易早釋、腫瘤靶向效果差、藥物到達(dá)腫瘤組織后釋放緩慢等。因此，需要研發(fā)新的方法以構(gòu)建高載藥效率、交聯(lián)穩(wěn)定和靶向釋放的納米藥物，可望大大提高現(xiàn)有納米藥物對(duì)腫瘤的治療功效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明設(shè)計(jì)合成了硫辛酸-聚酪氨酸接枝的透明質(zhì)酸共聚物及由其制備得到的可逆交聯(lián)和腫瘤靶向的聚多肽納米粒用于憎水性抗腫瘤藥物的高效包載和靶向遞送，結(jié)果表明聚多肽納米藥物可以有效地提高治療效果，并能減小毒副作。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種具有式I結(jié)構(gòu)的透明質(zhì)酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物（HA-g-PTyr-LA）：

其中，m為35～150，n為7～20，x為30～110，y為m-x；優(yōu)選的，m為45～95，n為10～15，x為35～70。

本發(fā)明公開了上述透明質(zhì)酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物（HA-g-PTyr-LA）的制備方法，包括如下步驟：

（1）在氮?dú)鈼l件下，以單端為氨基的硫辛酸（LA-NH₂）為小分子引發(fā)劑，通過開環(huán)聚合L-酪氨酸N-羧基內(nèi)酸酐（Tyr-NCA）得到聚酪氨酸（LA-PTyr）；

（2）以透明質(zhì)酸、硫辛酸-聚酪氨酸(LA-PTyr)為原料，反應(yīng)得到透明質(zhì)酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物HA-g-PTyr-LA。

本發(fā)明還公開了聚多肽納米載體的制備方法，所述納米粒的制備方法包括如下步驟：

（1）在氮?dú)鈼l件下，以單端為氨基的硫辛酸（LA-NH₂）為小分子引發(fā)劑，通過開環(huán)聚合L-酪氨酸N-羧基內(nèi)酸酐（Tyr-NCA）得到聚酪氨酸（LA-PTyr）；

（2）以透明質(zhì)酸、硫辛酸-聚酪氨酸(LA-PTyr)為原料，反應(yīng)得到透明質(zhì)酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物HA-g-PTyr-LA；

（3）攪拌下，將透明質(zhì)酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物的溶液滴加到緩沖溶液中，滴加完畢后透析得到聚多肽納米粒；或者

攪拌下，將透明質(zhì)酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物的溶液滴加到緩沖溶液中，滴加完畢后透析、交聯(lián)得到聚多肽納米粒。

本發(fā)明還公開了一種納米藥物及其制備方法，所述納米藥物的制備方法為：攪拌下，將式I結(jié)構(gòu)的透明質(zhì)酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物與藥物的混合溶液滴加到緩沖溶液中，滴加完畢后透析得到納米藥物；或者

攪拌下，將式I結(jié)構(gòu)的透明質(zhì)酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物與藥物的混合溶液滴加到緩沖溶液中，滴加完畢后透析、交聯(lián)得到納米藥物。