[發(fā)明專(zhuān)利]一種水溶性卟啉烯衍生物、制備方法、抗腫瘤藥物和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910806827.4
• 申請(qǐng)日: 2019-08-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110483531B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王雨之;李德芳;魯軍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 李德芳;王雨之
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/22
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/22;A61K41/00;A61P35/00;A61K31/409
• 代理公司: 北京匯捷知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11531
• 代理人: 馬金華

本發(fā)明屬于光動(dòng)力藥物及光敏技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種水溶性卟啉烯衍生物、制備方法、抗腫瘤藥物和應(yīng)用，四叔丁基卟啉烯和氯磺酸反應(yīng)；反應(yīng)液倒入大量的碎冰中；加入二氯甲烷，依次用碳酸氫鈉，水，飽和食鹽水洗滌后；將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后除去有機(jī)溶劑，粗品經(jīng)過(guò)制備色譜柱分離純化得到深藍(lán)色固體；將TBPoS?Cl溶于二氯甲烷中，加入10eq.的胺常溫條件下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，直到原料反應(yīng)消失完全；加入水，二氯甲烷萃取，后合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得粗品；將粗品經(jīng)過(guò)制備色譜柱分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明卟啉烯衍生物具有優(yōu)異的水溶性和光動(dòng)力活性；對(duì)人正常細(xì)胞沒(méi)有暗毒性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于光動(dòng)力藥物及光敏技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種水溶性卟啉烯衍生物、制備方法、抗腫瘤藥物和應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，最接近的現(xiàn)有技術(shù)：光動(dòng)力療法(Photodynamic therapy,PDT)是腫瘤治療的一個(gè)新興領(lǐng)域，其作用機(jī)理是將光敏劑注入人體后，其在惡性腫瘤內(nèi)特異積聚和儲(chǔ)留，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后使用特定波長(zhǎng)光照激發(fā)瘤體內(nèi)的光敏劑，使光敏劑產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，包括單線態(tài)氧或其他活性氧，通過(guò)非細(xì)胞凋亡途徑或直接誘導(dǎo)凋亡或?qū)е履[瘤組織壞死殺傷腫瘤細(xì)胞。由于光動(dòng)力療法在腫瘤治療方面獨(dú)特的安全性、有效性和可重復(fù)性，隨著新型光敏劑的研發(fā)，研究光動(dòng)力療法作用機(jī)制及其在多種惡性腫瘤治療中的應(yīng)用已經(jīng)成為熱點(diǎn)。但是，像癌癥治療中的放射療法和化學(xué)療法一樣，腫瘤組織的低氧環(huán)境會(huì)大大影響傳統(tǒng)的光動(dòng)力療法的效果。低氧是實(shí)體瘤微環(huán)境的一個(gè)眾所周知的特征，通常歸因于腫瘤快速生長(zhǎng)和供氧不足。低氧的腫瘤組織存在著蛋白質(zhì)水平，基因水平以及表觀遺傳上的變異，同時(shí)這樣的腫瘤組織通常對(duì)放射治療和化學(xué)療法耐受。在光動(dòng)力治療中，低氧也是一個(gè)影響治療效果的關(guān)鍵因素。在光動(dòng)力治療中，為了克服腫瘤低氧采取了一些方法：給病人吸入高純度氧氣增加病人血液中氧含量以此來(lái)提高病人腫瘤組織的氧含量；利用納米顆粒釋放氧氣；利用生物還原物質(zhì)破壞低氧環(huán)境。

卟啉烯(Porphycene，Po)是異構(gòu)化的卟啉(Porphyrin，P)，其為深藍(lán)色晶體，不溶于水，易溶于多種有機(jī)溶劑。因?yàn)槠渑c卟啉相似的其他光物理性質(zhì)，主要用于腫瘤光動(dòng)力治療。與卟啉相比，卟啉烯最相關(guān)特征是其較低的結(jié)構(gòu)對(duì)稱(chēng)性，具有高水平的光氧化穩(wěn)定性，大于620nm的高吸收和高量子產(chǎn)率的熒光和單線態(tài)氧敏感。

選擇卟啉烯(Porphycene)作為光敏劑有幾個(gè)原因：1.在紅光區(qū)(大于600nm)有高的摩爾吸收率；2.能夠快速的被細(xì)胞吸收；3.多樣性的亞細(xì)胞定位。最重要的是大多數(shù)的卟啉烯的氧化還原性更偏向于被還原，這個(gè)性質(zhì)更利于在低氧條件發(fā)揮作用。目前為止還沒(méi)有臨床上應(yīng)用的卟啉烯光敏劑(Ps)，因?yàn)檫策┖铣陕肪€長(zhǎng)，收率低，而且經(jīng)過(guò)莫克默里反應(yīng)(McMurry Reaction)得到的卟啉烯需要經(jīng)過(guò)修飾才能具備水溶性，修飾過(guò)程導(dǎo)致收率更低。

綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題是：

目前卟啉烯光敏劑存在卟啉烯合成路線長(zhǎng)，收率低；卟啉烯經(jīng)過(guò)修飾具備水溶性，修飾過(guò)程導(dǎo)致收率更低。

解決上述技術(shù)問(wèn)題的難度：

水溶性卟啉烯的合成是難點(diǎn)。卟啉烯的合成必須通過(guò)McMurry偶聯(lián)反應(yīng)，得到卟啉烯完全沒(méi)有水溶性。目前水溶性卟啉烯都是經(jīng)過(guò)多步的后期修飾，收率極低。我們開(kāi)發(fā)的卟啉烯，步驟短，收率高。

解決上述技術(shù)問(wèn)題的意義：

傳統(tǒng)光敏劑在低氧條件下，殺傷癌細(xì)胞的能力大大降低，本發(fā)明開(kāi)發(fā)的光敏劑在低氧條下對(duì)癌細(xì)胞有很好的殺傷效果。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種水溶性卟啉烯衍生物、制備方法、抗腫瘤藥物和應(yīng)用。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種水溶性卟啉烯衍生物，所述水溶性卟啉烯衍生物為具有式I的化合物；