[發明專利]一種水溶性卟啉烯衍生物、制備方法、抗腫瘤藥物和應用

有效

• 申請號: 201910806827.4
• 申請日: 2019-08-29
• 公開（公告）號: CN110483531B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 王雨之;李德芳;魯軍
• 申請（專利權）人: 李德芳;王雨之
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K41/00;A61P35/00;A61K31/409
• 代理公司: 北京匯捷知識產權代理事務所(普通合伙) 11531
• 代理人: 馬金華

1.一種水溶性卟啉烯衍生物，其特征在于，所述水溶性卟啉烯衍生物為具有式I的化合物；

或具有式Ⅱ的化合物；

A為H，CH₃或者CH₂CH₃；B為-(CH₂CH₂-O)_n-CH₂CH₂-OH，其中0≤n≤14。

2.一種如權利要求1所述水溶性卟啉烯衍生物的制備方法，其特征在于，式Ⅰ化合物的制備方法包括如下步驟：

第一步，四叔丁基卟啉烯和氯磺酸反應，室溫條件下反應36小時；反應液緩慢倒入大量的碎冰中；加入二氯甲烷，依次用碳酸氫鈉，水，飽和食鹽水洗滌后；將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后除去有機溶劑，所得粗品經過制備色譜柱分離純化得到深藍色固體TBPoS-Cl；氯磺酸作為反應溶劑；

第二步，將深藍色固體TBPoS-Cl溶于二氯甲烷中，加入10eq.的胺常溫條件下反應，TLC監測反應，直到原料反應消失完全；加入水，二氯甲烷萃取，后合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品；將粗品經過制備色譜柱分離純化得到目標產物；反應時間為72小時到500小時，反應溫度為室溫；胺為一級胺或者二級胺；

所述深藍色固體TBPoS-Cl是進行水溶性卟啉烯衍生物制備的中間體，結構式為：

3.一種如權利要求1所述水溶性卟啉烯衍生物的制備方法，其特征在于，式Ⅱ化合物的制備方法包括如下步驟：

第一步，四叔丁基卟啉烯和氯磺酸反應，室溫條件下反應72小時；反應液緩慢倒入大量的碎冰中，加入二氯甲烷；依次用碳酸氫鈉，水，飽和食鹽水洗滌后，將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后除去有機溶劑；所得粗品經過制備色譜柱分離純化得到深藍色固體TBPoS-2Cl；氯磺酸作為反應溶劑；

第二步，將深藍色固體TBPoS-2Cl溶于二氯甲烷中，加入10eq.的胺常溫條件下反應，TLC監測反應，直到原料反應消失完全；加入水，二氯甲烷萃取，后合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品；將粗品經過制備色譜柱分離純化得到目標產物；反應時間為72小時到500小時，反應溫度為室溫；胺為一級胺或者二級胺；

所述深藍色固體TBPoS-2Cl是進行水溶性卟啉烯衍生物制備的中間體，結構式為：

4.一種如權利要求1所述水溶性卟啉烯衍生物在制備光動力藥物、光敏藥物或治療抗癌癥藥物中的應用。

5.如權利要求4所述在制備光動力藥物、光敏藥物或治療抗癌癥藥物中的應用，其特征在于，癌癥為宮頸癌、食管鱗癌和黑色素瘤。

6.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1所述水溶性卟啉烯衍生物，以及藥學上可接受的輔料和/或載體。

7.一種由權利要求6所述藥物組合物制備的臨床可接受的制劑。

8.一種包含權利要求1所述水溶性卟啉烯衍生物的抗腫瘤藥物。