[發(fā)明專(zhuān)利]炔酰胺介導(dǎo)的硫酯類(lèi)化合物制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910786411.0
• 申請(qǐng)日: 2019-08-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112430199B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙軍鋒;王雪偉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江西師范大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C303/40
• 分類(lèi)號(hào): C07C303/40;C07C327/22;C07C327/26;C07D209/20;C07K5/062;C07C311/17
• 代理公司: 南昌華成聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 36126
• 代理人: 曾張榮

本發(fā)明公開(kāi)了一種全新的制備硫酯類(lèi)化合物的方法，該方法以羧酸類(lèi)化合物為原料，炔酰胺類(lèi)化合物為縮合劑，在非質(zhì)子溶劑中攪拌反應(yīng)完畢即可得到α?酰氧基烯酰胺類(lèi)化合物，之后將α?酰氧基烯酰胺類(lèi)化合物與硫醇或硫酚類(lèi)化合物反應(yīng)，在堿的催化下即可得到目標(biāo)硫酯類(lèi)化合物。亦可將前述兩步反應(yīng)做到“一鍋法”，即羧酸類(lèi)化合物與炔酰胺類(lèi)化合物反應(yīng)完后生成的中間體不用分離，除去溶劑后直接加入硫醇或硫酚類(lèi)化合物進(jìn)行下一步反應(yīng)，即可在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)炔酰胺介導(dǎo)的硫酯化合物的合成。本發(fā)明提供的合成方法條件溫和，操作簡(jiǎn)單，對(duì)于羧基α位有手性的羧酸類(lèi)化合物，無(wú)論是生成活性中間體還是形成硫酯鍵，均無(wú)消旋現(xiàn)象發(fā)生，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及硫酯類(lèi)化合物的制備方法。

背景技術(shù)

硫代酯鍵與氧代酯鍵雖然表面上只是一個(gè)原子的差別，但是二者的物理化學(xué)性質(zhì)均存在著較大的差異，硫酯類(lèi)化合物在化學(xué)合成及化學(xué)生物學(xué)中扮演著十分重要的角色，在合成化學(xué)中，可作為合成醛(J.Am.Chem.Soc.1990,112,7050-7051)、酮(J.Am.Chem.Soc.1973,95,4763-4765)、酸(Org Lett 2003,5,101-103)、酯(J.Am.Chem.Soc.1977,99,6756-6758)、酰胺(Chem.Commun.1996,449–451)和雜環(huán)化合物(Synthesis 1989,560–562.)的前驅(qū)體，而近年來(lái)，隨著有機(jī)小分子新藥開(kāi)發(fā)越來(lái)越困難，多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物和診斷試劑等由于靶向選擇性高、易于吸收、毒副作用小等特點(diǎn)越來(lái)越多地受到藥物化學(xué)家的廣泛關(guān)注，多肽和蛋白質(zhì)已成為新藥研發(fā)的一個(gè)重要來(lái)源。這無(wú)疑需要大量的合成多肽和蛋白，Kent等在1994年報(bào)道的自然化學(xué)連接法(Science 1994,266,776-779)為多肽和蛋白的合成提供了強(qiáng)有力的途徑，而硫酯則是自然連接法中被用作酰基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的關(guān)鍵中間體，當(dāng)然，硫酯鍵也存在于一些天然產(chǎn)物中，例如，乙酰輔酶A、噻可拉林(thiocoraline)、nosiheptide等。

由于硫酯在化學(xué)合成及化學(xué)生物學(xué)中的重要性，幾十年來(lái)，許多科學(xué)家致力于硫酯合成方法的研究，一系列的方法被報(bào)道，如在Bronsted acid的催化下，羧酸和硫醇直接制備硫酯(Chem.Commun.,2002,94–95.)的方法，以及通過(guò)過(guò)渡金屬催化法(J.Org.Chem.,2008,73,3530)、酰氯法(Synlett,1998,877)、自由基(Chem.Commun.,2002,1082-1083)、以及通過(guò)酸的活化法(Synthesis,2004,1806.)、醛(J.Org.Chem.,1994,59,5824)、氮雜環(huán)卡賓(Chem.Commun.,2012,48,1901–1903)等。

現(xiàn)有的方案存在的不足主要表現(xiàn)在：有的需要過(guò)渡金屬，有的反應(yīng)條件不溫和，或者生成的硫酯中存在消旋。鑒于此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)出一種更簡(jiǎn)單，更溫和的，并且在合成過(guò)程中不產(chǎn)生消旋的硫酯合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足(如使用過(guò)度金屬催化，產(chǎn)物消旋等)，本發(fā)明提供一種更加簡(jiǎn)單、高效的制備硫酯化合物的方法。

本發(fā)明提供的一種制備硫酯類(lèi)化合物的方法，包括以下步驟：

在有機(jī)溶劑中，在堿的參與下，α-酰氧基烯酰胺類(lèi)化合物3(由羧酸類(lèi)化合物1和炔酰胺類(lèi)化合物2反應(yīng)制備所得)與硫醇或硫酚類(lèi)化合物4于0-50℃反應(yīng)，即可得到硫酯類(lèi)化合物5；

其中，

EWG(吸電子基團(tuán))選自C₁～C₅的烷磺酰基、C₁～C₅的烷?；?、C₆～C₁₀的芳磺?；?、C₆～C₁₀的芳酰基、腈基、硝基；