[發明專利]還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束的制備方法

有效

• 申請號: 201910780522.0
• 申請日: 2016-12-04
• 公開（公告）號: CN110339368B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 鐘志遠;程茹;鐘平
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/69;A61K47/59;A61K31/537;A61P35/00;C08J3/03;C08G64/42;C08G64/30;C08G64/18
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

本發明公開了一種還原響應的靶向聚乙二醇?聚碳酸酯美登素前藥膠束的制備方法。由兩親性聚乙二醇?聚碳酸酯美登素前藥聚合物和末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇?聚碳酸酯美登素前藥聚合物在緩沖液中自組裝得到還原響應的靶向聚乙二醇?聚碳酸酯美登素前藥膠束；膠束的粒徑為30～150納米，美登素的載藥量為2～60 wt.%。本發明提供的還原響應的靶向聚碳酸酯美登素前藥膠束具有靶向性，兩親性和生物可降解性，由其可制備納米藥物，能夠顯著提高藥物的水溶性、增強藥物在循環過程中的穩定性、改善藥物藥代動力學行為以及提高藥物生物利用度；可在制備惡性腫瘤如黑色素瘤靶向治療藥物中應用。

本發明為發明名稱為還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束、其制備方法與在制備腫瘤靶向治療藥物中的應用、申請日為2016年12月4日、申請號為2016110990810發明申請的分案申請，屬于產品制備方法部分。

技術領域

本發明涉及一種聚合物前藥及其應用，具體涉及一種還原響應的靶向的聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥、其制備方法及在制備腫瘤靶向治療藥物中的應用，屬于醫藥材料領域。

背景技術

惡性腫瘤已經成為威脅人類健康的主要殺手，其發病率和死亡率正呈逐年上升的趨勢。目前腫瘤治療方法主要包括外科手術切除、輻射治療和化療。這些治療手段存在明顯的不足：治療過程中會對機體正常組織造成不可逆轉的損害，產生嚴重的毒副作用，給患者帶來極大的痛苦。美登素是一強效的微管蛋白抑制劑，對很多惡性腫瘤如乳腺癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤以及肺癌均有很強的殺傷能力。曲妥珠單抗-美登素抗體偶聯物（T-DM1）在2013年獲得FDA批準用于晚期HER2陽性乳腺癌的治療。目前已經有接近十種基于美登素的抗體藥物偶聯物進入不同階段的臨床試驗研究。盡管抗體藥物偶聯物具有很優異的腫瘤靶向能力和抗腫瘤治療效果，但要進一步市場化還是遭遇到了一些根本性的挑戰，如很難規模化生產，成本過高，腫瘤細胞攝取效率低，潛在的免疫反應以及抗癌藥物含量過低等。此外，T-DM1也可能導致一些不良反應如惡心、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、心臟損害和間質性肺疾病。

在過去的幾十年中，聚合物前藥從被提出至今已發展為一種被科學家們廣泛認可的能夠有效用于腫瘤治療的納米藥物。值得注意的是，目前已經有一些高分子前藥進入到了不同階段的臨床試驗，如聚谷氨酸衍生化的紫杉醇（Xyotax，Opaxio）以及聚甲基丙烯酸羥丙酯衍生化的多柔比星（PK1，PK2）等。但是，上述聚合物前藥由于缺乏對腫瘤的特異性選擇以及抗癌藥物釋放過慢，其臨床試驗治療效果并不如人意，導致無法臨床應用。因此，開發具有腫瘤靶向性、能在腫瘤部位快速釋放抗癌藥物，并且具有良好生物可降解性的聚合物前藥對腫瘤治療研究意義重大。

發明內容

本發明的目的是提供還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束及其制備方法，具有靶向性，兩親性和生物可降解性，由其可制備納米藥物，能夠顯著提高藥物的水溶性、增強藥物在循環過程中的穩定性、改善藥物藥代動力學行為以及提高藥物生物利用度；可在制備惡性腫瘤比如黑色素瘤靶向治療藥物中應用。

為達到上述目的，本發明具體的技術方案為：一種還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束，由兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥和末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥在緩沖液中自組裝得到；

所述兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥的化學結構式如下：

其中，R2選自以下基團中的一種：

；

所述末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥的化學結構式如下：

其中，R1選自以下基團中的一種：

；

R2選自以下基團中的一種：

；