[發明專利]還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束的制備方法

有效

• 申請號: 201910780522.0
• 申請日: 2016-12-04
• 公開（公告）號: CN110339368B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 鐘志遠;程茹;鐘平
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/69;A61K47/59;A61K31/537;A61P35/00;C08J3/03;C08G64/42;C08G64/30;C08G64/18
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

1.一種還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束的制備方法，包括以下步驟：

（1）在聚乙二醇引發劑存在下，使二硫吡啶碳酸酯和含有R2基團的碳酸酯單體開環共聚合得到兩親性生物可降解聚乙二醇-聚碳酸酯；然后兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯與巰基化的美登素進行巰基-二硫交換反應得到兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥；所述R2基團選自以下基團中的一種：

；

（2）在官能化聚乙二醇引發劑存在下，使二硫吡啶碳酸酯和含有R2基團的碳酸酯單體開環共聚合得到末端官能化的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯；然后將末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯采用溶劑置換法制備得到末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯膠束，接著將末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯膠束與靶向分子進行加成反應得到末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯；最后末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯與巰基化的美登素進行巰基-二硫交換反應得到末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥；所述R2基團選自以下基團中的一種：

；

（3）將兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥和末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥在緩沖液中自組裝得到還原響應的帶有靶向分子的聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束；

所述兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥聚合物的化學結構式如下：

其中，R2選自以下基團中的一種：

；

所述末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥的化學結構式如下：

其中，R1選自以下基團中的一種：

；

R2選自以下基團中的一種：

；

所述n為68～454，x為5～14.2，y為20～80；

R為靶向分子，選自cRGD、半乳糖或者葉酸。

2.根據權利要求1所述還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束的制備方法，其特征在于：所述還原響應的靶向聚碳酸酯美登素前藥膠束中，末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥的質量百分數大于0小于等于60%；所述緩沖液為磷酸緩沖液；所述還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束的粒徑為30～150納米；所述還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束中，美登素的載藥量為2～60wt.%。

3.根據權利要求1所述還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束的制備方法，其特征在于：

步驟（1）具體為，在氮氣環境中，二硫吡啶碳酸酯、含有R2基團的碳酸酯和聚乙二醇溶解在第一溶劑中，然后加入第一催化劑，于密閉反應器中，進行開環共聚合反應，得到兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯；在氮氣環境中，將兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯和巰基化美登素溶解在第二溶劑中，加入第二催化劑，在密封反應器中，進行巰基-二硫交換反應，然后透析得到兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥；

步驟（2）具體為，在氮氣環境中，二硫吡啶碳酸酯、含有R2基團的碳酸酯和官能化聚乙二醇溶解在第三溶劑中，并向其中加入第三催化劑，于密閉反應器中，進行開環共聚合反應，得到末端官能化的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯；在氮氣環境中，將靶向分子加入末端官能化的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯膠束水溶液中進行加成反應，然后透析、干燥得到末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯；然后在氮氣環境中，將末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯和巰基化美登素溶解在第四溶劑中，加入第四催化劑，在密封反應器中，進行巰基-二硫交換反應，然后透析得到末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥；

步驟（3）具體為，將兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥與末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥分別溶解于第五溶劑中，混合后滴加緩沖液，然后透析得到還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束。

4.根據權利要求1所述還原響應的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥膠束的制備方法，其特征在于：

步驟（1）中，第一催化劑為雙（雙三甲基硅基）胺鋅；第一溶劑為二氯甲烷；開環共聚合反應的溫度為40℃，時間為24 h；第二催化劑為冰醋酸；第二溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亞砜；巰基-二硫交換反應的溫度為40℃，時間為48 h；

步驟（2）中，第三催化劑為雙（雙三甲基硅基）胺鋅；第三溶劑為二氯甲烷；開環共聚合反應溫度為40℃，時間為24 h；加成反應的溫度為35℃，時間為24h；第四催化劑為冰醋酸；第四溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亞砜；巰基-二硫交換反應的溫度為40℃，時間為48h；所述靶向分子為cRGD、半乳糖或者葉酸；所述官能化聚乙二醇的化學結構式為：

其中，R1選自以下基團中的一種：

步驟（3）中，第五溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亞砜；末端鍵合靶向分子的兩親性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前藥占膠束質量的0～60%，不包括0；所述緩沖液為磷酸緩沖液。