[發明專利]一種索菲布韋中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201910778834.8
• 申請日: 2019-08-22
• 公開（公告）號: CN112409266A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 徐春濤;陳本順;葉金星;石利平;張維冰;漆志文;張凌怡;何義;仲召亮;龐小召
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業有限公司
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47;C07H19/10;C07H19/073;C07H1/00
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發明涉及一種索非布韋中間體及其制備方法，屬于藥物合成技術領域。本發明以N4?苯甲酰胞嘧啶為起始原料，在催化劑的作用下與苯甲酸酐進行化學反應，制備式(I)所示的中間體。本發明提及的中間體在制備索菲布韋的過程中，具有良好穩定性，可以精制提純，進而可以提高索非布韋中間體SFB?10的收率，提升索非布韋整體反應收率，適合工業化生產。本發明的制備方法具體如下所示：

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種抗丙肝病毒藥物索菲布韋中間體及其制備方法。

背景技術

丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要經輸血、針刺、吸毒等傳播，據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3％，估計約1.8億人感染了HCV，每年新發丙型肝炎病例約3.5萬例。丙型肝炎呈全球性流行，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌(HCC)。未來20年內與HCV感染相關的死亡率(肝衰竭及肝細胞癌導致的死亡)將繼續增加，對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛生問題。

索非布韋(又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司開發用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在美國上市，2014年1月16日經歐洲藥品管理局(EMEA)批準在歐盟各國上市。還未在中國上市。是FDA批準的2013年最為重磅的藥物。該藥物是首個無需聯合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗證實針對1和4型丙肝，該藥物聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續病毒學應答率(SVR)高達90％；針對2型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為89％-95％；針對3型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為61％-63％。

現有的技術中，常用N4-苯甲酰胞嘧啶為起始原料，與六甲基二硅氮烷反應，得到N-(2-三甲基硅氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)苯甲酰胺，但該產物在空氣中容易和水反應，分解為N4-苯甲酰胞嘧啶，同時，該產品不能通過檢測方法準確的檢測其純度，因此導致生產中對該步驟無法監控，造成生產的不穩定性。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種索非布韋中間體，該中間體在空氣中不會分解，容易得到較純的中間體，在制備索菲布韋的過程中，具有良好的穩定性，使得索非布韋整體反應收率提高，適合工業化生產。

本發明的另一目的是提供一種上述索非布韋中間體的制備方法。

本發明的第三個目的是將上述中間體用于制備抗丙肝病毒藥物索菲布韋。

本發明的技術方案如下：

本發明提供的式(I)所示的索菲布韋中間體，其結構式如下所示：

其中，Bz是苯甲酰基縮寫，式(I)所示的索菲布韋中間體的詳細結構如下所示：

式(I)所示的中間體的名稱為：苯甲酸-4-苯甲酰氨基-1，2二氫嘧啶-2-基酯。

本發明提及的索菲布韋中間體的制備方法，以N4-苯甲酰胞嘧啶為起始原料，在催化劑的作用下與苯甲酸酐進行化學反應，制備式(I)所示的中間體，具體如下所示：

在一種優選方案中，本發明在制備索菲布韋中間體時，以N4-苯甲酰胞嘧啶為起始原料，在催化劑的作用下與苯甲酸酐在0～50℃進行化學反應，制備式(I)所示的中間體。在不影響本發明效果的情況下，進行化學反應的溫度優選為0～20℃，進一步優選為0～10℃，特別優選為0～5℃。