[發明專利]一種抗腫瘤藥物瑞博西尼中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201910768774.1
• 申請日: 2019-08-20
• 公開（公告）號: CN110372706A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 趙圣印;王文康;祝家楠;陳櫻
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;魏峯

本發明涉及一種抗腫瘤藥物瑞博西尼中間體的合成方法。該方法包括：將N,N?二甲基丙烯酰胺和溴素進行親電加成反應得到N,N?二甲基?2,3?二溴丙酰胺，然后在堿性條件下脫溴制得N,N?二甲基丙炔酰胺，最后與N?環戊基?2?氯?5?溴?4?氨基嘧啶在催化劑作用下反應制得。該方法制備過程操作簡單，收率高，反應路線短，三廢少，易于工業化生產。

技術領域

本發明屬于抗腫瘤藥物中間體合成領域，特別涉及一種抗腫瘤藥物瑞博西尼中間體的合成方法。

背景技術

瑞博西尼(Ribociclib，I，結構如下)由諾華制藥公司研發，是一種選擇性細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑，其可顯著延長絕經后婦女雌激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性的晚期或轉移性乳腺癌患者的無進展生存期。2017年3月經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準其上市，商品名為Kisqali，每日一次口服劑量為600mg(3片，每片200mg)，治療3周之后停藥1周，同時每天與芳香化酶抑制藥來曲唑等聯合使用作為以內分泌治療為基礎的初始方案，用于治療絕經后女性雌激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性的晚期或轉移性乳腺癌，具有較好的應用前景。

根據瑞博西尼的結構特征和對其進行反合成分析，研究發現，瑞博西尼可以分成N,N-二甲基-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)和5-哌嗪基-2-氨基吡啶(III)兩部分(Poratti,M.；Marzaro,G.Third-generation CDK inhibitors:A reviewon the synthesis and bindi-ng modes of Palbociclib,Ribociclib andAbemaciclib,European Journal of Medicinal Chemistry,2019,172,143-153；鄧玉曉,任業明孫晉瑞段崇剛林治秘李丹馮光玲，Ribociclib琥珀酸鹽合成路線圖解,中國新藥雜志,2019,28(6):677-682)。其中N,N-二甲基-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-甲酰胺(II)是合成瑞博西尼的關鍵中間體(如下所示)。

目前文獻報道的N,N-二甲基-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)合成方法主要有四種：

方法一：2,4-二氯-5-溴嘧啶(1)與環戊胺(2)反應，生成N-環戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(3)，而后與丙炔醇(4)在三苯基膦二氯化鈀的作用下發生偶聯反應得到化合物(5)，在四丁基氟化銨的作用下環合得到化合物(6)，最后經氰化鈉和二氧化錳作用下生成化合物(7)，最后與二甲胺反應得到2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)，總收率約23％，反應方程式如下。(Brain,C.T.；Cho,Y.S.；Giralde,J.W..；Lagu,B.；Levell,J.；Luzzio,M.；Perez,L.B.；Wang,Y.；Yang,F.Pyrrolopyrimidinecompounds as inhibitors at CDK4/6,WO2011101409,2011)